研究課題
難治性喘息の病態には好中球性炎症とステロイド抵抗性が関与している。近年、Th17細胞がこれらの病態に関与することが報告されたがそのメカニズムは不詳である。Th17細胞はIL-17Fを産生することが知られている。2001年に私はIL-17F(ML-1)を発見した。IL-17Fは様々な細胞に作用し、多彩なサイトカインやケモカインを誘導することが知られているが気道平滑筋細胞における機能やその分子機構の詳細は不明である。そこでIL-17Fにて気道平滑筋細胞を刺激し，IL-6の発現をreal time PCR、ELISAにて検討した。次にtransforming growth factor β-activated kinase1 (TAK1) とNF-κB (p65)のリン酸化をWestern blottingで検討した。TAK1阻害剤5Z-7-Oxozeaenol とNF-κB阻害薬Bay-11-7082で前処理し、IL-6の発現への抑制効果をELISAで検討した。最後にTAK1とp65のsiRNAを気道平滑筋細胞に移入し、IL-6の発現への抑制効果を同様に検討した。IL-17FにてIL-6の発現が認められた。IL-17FはTAK1とNF-κBをリン酸化した。TAK1およびNF-κB阻害剤によりIL-6の産生は有意に抑制された。同様にTAK1およびNF-κBのsiRNAの移入によりIL-6の産生は抑制された。TAK1のsiRNAの移入によりp65のリン酸化が抑えられた。IL-17Fの新たなシグナル伝達経路TAK1 - NF-κBを同定した。IL-17Fは気道平滑筋細胞からのIL-6の発現を介して気道炎症の病態に関与することが明らかとなった。
2: おおむね順調に進展している
本研究は日本呼吸器学会、日本アレルギー学会で発表を行った。また、本研究の一部は英語論文として国際誌Immunity, Inflammation and DiseaseおよびCurrent Immunology Reviewに受理された。
重症喘息での気道ではIL-17Fの発現が亢進している。しかしながら、気道平滑筋細胞におけるIL-17Fの機能や遺伝子発現のメカニズムは完全に解明されてはいない。そこで今後はIL-17FによるIL-8の発現と転写伸長因子P-TEFb の関与を検討していく。近年、転写伸長因子は遺伝子発現において重要なチェックポイントして認識されるようになった。特に転写伸長因子群の中でP-TEFbが最も重要な役割を担っている。 重症喘息患者では最大量の吸入ステロイド薬や全身性ステロイド薬を投与されることが多いが効果が不十分であるだけでなく副作用が無視できない場合も少なくない。そこでIL-17FやP-TEFbを標的にした臨床応用が可能になればステロイド薬を補完する創薬につながることが期待できる。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (2件)
Immunity, Inflammation and Disease
巻: 3 ページ: 1-8
10.1002/iid3.149
Current Immunology Reviews
巻: 12 ページ: 112-117
10.2174/1573395513666161214121923
