代謝経路に基づいた肺癌個別化治療の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09229
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 副島 研造 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30236145)
• 研究分担者: 浜本 純子 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40570239) ; 安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70365261)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: がん代謝 / EGFR / EML4-ALK / KRAS / トランスレーショナルリサーチ / 代謝因子 / 薬剤感受性

研究実績の概要

平成27年度は、研究計画に基づき、①EGFR、EML4-ALKおよびKRAS変異を有する肺癌細胞株における代謝因子Bの発現及び増殖に与える影響を検討した。また平成28年度の研究計画を前倒しして、②肺癌症例における代謝因子Bの発現についての検討も行った。
①EGFR、EML4-ALKおよびKRAS変異を有する肺癌細胞株における代謝因子Bの発現及び増殖に与える影響については、EGFR遺伝子変異を有するPC9では、EGFR-TKIであるgefitinibおよびerlotinibに対するそれぞれの耐性株であるPC9 GRおよびPC9 ERにおいては、いずれも親株に比し代謝因子Bの発現は亢進しており、増殖速度は有意に低下していた。一方同様にEGFR遺伝子変異株であるHCC827においては、gefitinibに対する耐性株であるHCC827 GRでは、親株に比しむしろ代謝因子Bの発現は有意に低下していたが、増殖速度は亢進していた。またEML4-ALK変異を有するH3122においては、ALK阻害剤であるalectinibに対する耐性株であるH3122 ARでは、親株に比し代謝因子Bの発現は有意に亢進し、増殖速度は低下していた。さらにヌードマウスを用いた移植実験において、PC9においては代謝因子Bの高発現により増殖速度が抑制されるものの、KRAS変異陽性のA549においては増殖速度は変化しなかった。
以上の結果、代謝因子Bは必ずしも上記の阻害剤により誘導、あるいは耐性化により誘導される訳ではないが、発現亢進により一部の癌遺伝子を発現している腫瘍において増殖を抑制、すなわち癌抑制因子としての機能を有することが示唆された。
②肺癌症例における代謝因子Bの発現については、免疫組織学的に、陰性、+1、+2の3段階での評価を行ったが、一部の肺癌症例において、代謝因子Bを高発現していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究代表者が、平成27年度6月より呼吸器内科から同組織内ではあるものの臨床研究推進センター　トランスレーショナルリサーチ（TR）部門教授として異動することになり、さらに同年9月からは同センターの臨床研究支援部門長としても兼務も行うこととなったため、想定外の業務が重なり、当初予定していた研究計画を遂行することが出来なかった。

今後の研究の推進方策

平成28年度は、臨床研究推進センター　支援部門長としての任務は終了する予定であり、まずは当初平成27年度に予定していた研究計画をしっかり実施する。肺癌症例における代謝因子Bの発現についても、さらに症例を増やし、臨床情報との関連についても検討を加える。また種々の薬剤に対する感受性を予測しうる代謝性バイオマーカーの検索についても実施していく。

次年度使用額が生じた理由

研究代表者が、平成27年度6月より呼吸器内科から同組織内ではあるものの臨床研究推進センター　トランスレーショナルリサーチ（TR）部門教授として異動することになり、さらに同年9月からは同センターの臨床研究支援部門長としても兼務も行うこととなったため、想定外の業務が重なり、当初予定していた研究計画を遂行することが出来なかった。平成28年度には当該年度の計画に加えて平成27年度に予定していた研究計画を含めて実行する予定であるため。

次年度使用額の使用計画

平成28年度は、まずは当初平成27年度に予定していた研究計画をしっかり実施する。肺癌症例における代謝因子Bの発現についても、さらに症例を増やし、臨床情報との関連についても検討を加える。また種々の薬剤に対する感受性を予測しうる代謝性バイオマーカーの検索についても実施していく。

研究成果

• [雑誌論文] Development of an S-1 dosage formula based on renal function by a prospective pharmacokinetic study (2016)
  • 著者名/発表者名: Booka E, Imamura CK, Takeuchi H, Hamamoto Y, Gomi D, Mizukami T, Ichiyama T, Tateishi K, Takahashi T, Kawakubo H, Soejima K, Boku N, Tanigawara Y, Kitagawa Y
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 19 ページ: 876-86
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0536-6
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vitro modeling to determine mutation specificity of EGFR tyrosine kinase inhibitors against clinically relevant EGFR mutants in non-small-cell lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Yasuda H, Tani T, Hamamoto J, Oashi A, Ishioka K, Arai D, Nukaga S, Miyawaki M, Kawada I, Naoki K, Costa DB, Kobayashi SS, BetsuyakuT, Soejima K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 17 ページ: 38789-803
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5887
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of EGFR bypass signaling by TGFα overexpression induces acquired resistance to alectinib in ALK-translocated lung cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tani T, Yasuda H, Hamamoto J, Kuroda A, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Miyawaki M, Kawada I, Naoki K, Hayashi Y, Betsuyaku T, Soejima K
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 15 ページ: 162-71
  • DOI: 0.1158/1535-7163.MCT-15-0084
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of the “cell of origin” and “propagation potential” of the FGF9-induced lung adenocarcinoma mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai D, Hegab AE, Soejima K, Kuroda A, Ishioka K, Yasuda H, Naoki K, Kagawa S, Hamamoto J, Yin Y, Ornitz DM, Betsuyaku T
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 235 ページ: 593-605
  • DOI: 10.1002/path.4486
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A phase II study of S-1 and irinotecan combination therapy in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikemura S, Naoki K, Yasuda H, Kawada I, Yoda S, Terai H, Sato T, Ishioka K, Arai D, Ohgino K, Kamata H, Miyata J, Kabata H, Betsuyaku T and Soejima K
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 45 ページ: 356-61
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu226
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A phase II study of biweekly paclitaxel and carboplatin in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Soejima K, Naoki K, Ishioka K, Nakamura M, Nakatani R, Kawada I, Watanabe H, Nakachi I, Yasuda H, Satomi R, Nakayama S, Yoda S, Ikemura S, Terai H, Sato T, Ohgino K, Arai D and Betsuyaku T
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 75 ページ: 513-9
  • DOI: 10.1007/s00280-014-2673-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mimicking the niche of lung epithelial stem cells and characterization of several effectors of their in vitro behavior (2015)
  • 著者名/発表者名: Hegab AE, Arai D, Gao J, Kuroda A, Yasuda H, Ishii M, Naoki K, Soejima K, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Stem Cell Res 巻: 15 ページ: 109-121
  • DOI: 10.1016/j.scr.2015.05.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic implication of PTPRH hypomethylation in non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Soejima K, Arai E, Hamamoto J, Yasuda H, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Naoki K, Kohno T, Tsuta K, Watanabe S, Kanai Y and Betsuyaku T
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 34 ページ: 1137-45
  • DOI: 10.3892/or.2015.4082
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The reasons for triple therapy in stable COPD patients in Japanese clinical practice (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki M, Nakamura H, Takahashi S, Chubachi S, Sasaki M, Haraguchi M, Terai H, Ishii M, Fukunaga K, Tasaka S, Soejima K, Asano K, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 巻: 10 ページ: 1053-9
  • DOI: 10.2147/COPD.S79864
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] PTPRH Hypomethylation as a Prognostic Factor in Non-Small Cell Lung Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sato, Kenzo Soejima, Eri Arai, Junko Hamamoto, Hiroyuki Yasuda, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Keiko Ohgino, Katsuhiko Naoki, Takashi Kohno, Koji Tsuta, Shun-Ichi Watanabe, Yae Kanai, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 16TH WORLD CONFERENCE ON LUNG CANCER
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2015-09-06 – 2015-09-09
  • 国際学会
• [学会発表] ABT-263 is effective in a subset of non-small cell lung cancer cell lines (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoi Kuroda, Keiko Ohgino, Hiroyuki Yasuda, Junko Hamamoto, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Tetsuo Tani, Shigenari Nukaga, Ichiro Kawada, Katsuhiko Naoki, Kenzo Soejima, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of EGFR bypass signaling through TGFα overexpression induces acquired resistance to alectinib in ALK-translocated lung cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Tani, Hiroyuki Yasuda, Junko Hamamoto, Aoi Kuroda, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Keiko Ohgino, Ichiro Kawada, Katsuhiko Naoki, Hayashi Yuichiro, Tomoko Betsuyaku, Kenzo Soejima
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] Visualizing the effect of BIBF1120 in lung cancer cells by imaging-massspectrometry (MS) (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Arai, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Kota Ishioka, Shizuko Kagawa, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Katsura Emoto, Yuki Sugiura, Makoto Suematsu, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] Hyperoxia may be a treatment option for NSCLC (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Hamamoto, Hiroyuki Yasuda, Ichiro Nakachi, Michael G. Edwards, Masayoshi Miyawaki, Makoto Nishino, Aoi Kuroda, Tetsuo Tani, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Ichiro Kawada, Katsuhiko Naoki, Tomoko Betsuyaku, Kenzo Soejima
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] Oncogenic potential of FGF9 in lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kota Ishioka, Kenzo Sejima, Hiroyuki Yasuda, Junko Hamamoto, Ahmed Hegab, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Daisuke Arai, Keiko Ohgino, Takashi Sato, Terai Hideki, Ichiro Kawada, Katsuhiko Naoki, Yuichiro Hayashi, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会