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2015 年度 実施状況報告書

Gefitinib耐性における肺癌幹細胞の静止期維持機構の解明と耐性克服

研究課題

研究課題/領域番号 15K09230
研究機関順天堂大学

研究代表者

高橋 和久  順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)

研究分担者 高橋 史行  順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード肺癌幹細胞 / Gefitinib耐性
研究実績の概要

EGFRに対するチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)であるGefitinibは,EGFR活性型遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer; NSCLC)において劇的な腫瘍縮小効果を示す。しかしEGFR-TKI治療における最大の問題点は耐性化であり、ほぼ全例が約1年以内に治療抵抗性となる。一方、癌幹細胞は自己複製能および多分化能を有する未分化な細胞分画であり、抗癌剤や分子標的治療薬に対する抵抗性も高いことから、治療後の再発や薬剤耐性の重要な原因と考えられている。近年、ほとんどの癌幹細胞は静止期(G0期)にとどまっていることが明らかになり、癌幹細胞の治療抵抗性の大きな要因と考えられている。
我々の研究グループは、EGFR変異をもつNSCLC細胞株であるPC9細胞を高濃度のGefitinibで培養し、Gefitinibに対して薬剤抵抗性を示し残存した細胞集団をGefitinib-Resistant Persisters (GRPs)と名付けて解析をし、GRPsは山中因子であるOct4, Sox2や幹細胞性に重要な因子であるNanog, CXCR4, ALDH1A1を高発現し、マウスへの高い腫瘍生着率を示す極めて幹細胞性の高い細胞集団であることを見出した。これらの結果はNSCLCのGefitinib耐性機序において、肺癌幹細胞が重要であることを強く示唆している。また我々は、PC9-GRPsにおいて、G0期維持分子であるFbxw7やp21, p27, p57、そしてFoxO3aの発現が顕著に亢進していることも見出した。これらG0期維持分子はGRPsの幹細胞性を維持することで、EGFR遺伝子変異陽性NSCLCのEGFR-TKI耐性に寄与している可能性がある。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Gefitinibに対して薬剤耐性を示し残存するGefitinib-Resistant Persisters (GRPs)は山中因子や幹細胞性因子を高発現し、マウスへの高い腫瘍生着率を示す極めて幹細胞性の高い細胞集団であり、細胞周期においてG0期維持分子であるFbxw7やp21, p27, p57、そしてFoxO3aの発現も顕著に亢進していることを見出しているため。

今後の研究の推進方策

今後は、引き続きGRPsの静止期維持機構およびGefitinib耐性におけるG0期維持分子の生物学的役割を明らかにすることを目標とする。具体的には、In vitroでGRPsにおけるG0期維持分子をknockdownして、肺癌幹細胞を静止期(G0期)に維持出来なくさせることで、再びGefitinibに対する感受性が回復するかを検証する。またマウスにおいてGefitinib耐性を示した腫瘍組織における静止期およびG0期維持分子についても更に詳細に解析して、In vivoでもG0期維持分子を制御することで、静止期・肺癌幹細胞の比率を減らし、Gefitinib耐性克服が可能かどうかを検証する。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定よりも耐性腫瘍サンプルの収集が遅れ、発現解析などを次年度に行うことになったため。

次年度使用額の使用計画

遺伝子発現解析や免疫染色あるいは追加のマウス実験などに使用予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Oct4 plays a crucial role in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi I, Takahashi F, Takahashi K, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 22 ページ: 125-32

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.03.064.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Kato M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 10 ページ: 2013

    • DOI

      10.1186/s12885-016-2233-1.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Chemotherapy induced microRNA-125/HER2 pathway as a novel therapeutic target for trastuzumab-mediated cellular cytotoxicity in small-cell lung cancer.2015

    • 著者名/発表者名
      Yagishita S, Takahashi F, Takahashi K, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cancer Ther

      巻: 14 ページ: 1414-23

    • DOI

      10.1158/1535-7163.MCT-14-0625.

    • 査読あり
  • [学会発表] Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer2015

    • 著者名/発表者名
      Kato M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
    • 学会等名
      Asian Pacific Society of Respirology
    • 発表場所
      Kuala Lumpur
    • 年月日
      2015-12-03 – 2105-12-06
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of POU5F1 in gefitinib resistance in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC)2015

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi I, Takahashi F, Takahashi K, et al.
    • 学会等名
      日本呼吸器学会総会(英語ポスター発表)
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-04-17 – 2015-04-19

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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