Gefitinib耐性における肺癌幹細胞の静止期維持機構の解明と耐性克服

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09230
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究分担者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 非小細胞肺癌 / Gefitinib

研究実績の概要

EGFRに対するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるGefitinibは，EGFR活性型遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer; NSCLC)において劇的な腫瘍縮小効果を示す。しかしEGFR-TKI治療における最大の問題点は耐性化であり、ほぼ全例が約1年以内に治療抵抗性となる。癌幹細胞は自己複製能および多分化能を有する未分化な細胞分画であり、抗癌剤や分子標的治療薬に対する抵抗性も高いことから、治療後の再発や薬剤耐性の重要な原因と考えられている。従来の癌治療は増殖期にある癌細胞を標的としてきたが、近年、ほとんどの癌幹細胞は静止期（G0期）にとどまっていることが明らかになり、癌幹細胞の治療抵抗性の大きな要因と考えられている。我々はEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株であるPC9細胞において、In vitroで高濃度Gefitinib暴露後にも残存し薬剤耐性を示すGefitinib-Resistant Persisters (GRPs)は、細胞周期解析で、その大部分がG0-G1期（静止期）に維持していることを見出した。またCD133などの様々な幹細胞性因子を発現し、細胞周期におけるG0期維持分子を高発現する極めて癌幹細胞性の高い細胞集団であることも見出した。そしてG0期維持分子である遺伝子XのKnockdownはGefitinib暴露後に残存し薬剤耐性を示すGRPsの比率を減少させた。EGFR-TKI耐性機序において、静止期にいる肺癌幹細胞は重要な役割を演じており、今後の治療標的として極めて重要であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin-fixed paraffin-embedded specimens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka S, Tatsuno K, Ueno T, Nagano M, Shinozaki-Ushiku A, Ushiku T, Takai D, Ikegami M, Kobayashi H, Kage H, Ando M, Hata K, Ueda H, Yamamoto S, Kojima S, Oseto K, Akaike K, Suehara Y, Hayashi T, Saito T, Takahashi F, Takahashi K, Mano H. et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968.
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 3874-3882
  • DOI: 10.1111/cas.13826.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Factors and Efficacy of First-Line Chemotherapy in Patients with Advanced Thymic Carcinoma: A Retrospective Analysis of 286 Patients from NEJ023 Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ko R, Shukuya T, Okuma Y, Tateishi K, Imai H, Iwasawa S, Miyauchi E, Fujiwara A, Sugiyama T, Azuma K, Muraki K, Yamasaki M, Tanaka H, Takashima Y, Soda S, Ishimoto O, Koyama N, Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 23 ページ: 1210-1217
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0586.
  • 査読あり
• [学会発表] The role of histone deacetylase in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells with epidermal growth factor receptor mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Hidayat M, Wirawan A, Baskoro H, Kato M, Tajima K, Shimada N, Andarini S.L, Yunus F, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Pneumothorax in patients with idiopathic interstitial pneumonias. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi M, Kato M, Nakamura T, Horikoshi K, Yoshikawa H, Ihara H, Asao T, Okamoto S, Takagi H, Takahashi F, Sekiya M, Seyama K, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Usual interstitial pneumonia pattern in the lower lung lobes as a prognostic factor in idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Kato M, Nakamura T, Yamada T, Tajima M, Ihara H, Tajima K, Shiota S, Takahashi F, Sasaki S, Seyama K, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会