研究課題
糖尿病性腎症は末期腎不全の第１位の原因疾患であり、その障害部位は糸球体が中心であるとされてきたが最近、尿細管も注目されつつある。一方でオートファジー機構がその成因に関係することが注目されてきた。我々は近年、ノックアウトマウスや阻害薬を用いた解析で非受容体型チロシンキナーゼであるFynが糖尿病状態やメタボリック症候群の病態に関する事を報告してきた。またFynが筋肉においてオートファジーを介してその損耗を調節することを報告してきた。ところがFynの近位尿細管での役割の報告はこれまでにないため、更なる検討をする事にした。その結果、①近位尿細管細胞株HK-2において、活性型Fynを過剰発現したところ、オートファジーの阻害を認め、逆にFynをノックダウンしたところ、オートファジーの活性化を認めた。②質量分析を用いた検討ではFynによってオートファジー活性に重要であるとされているBeclin１(Atg6)の調節因子であるTransglutaminase2の369番目と617番目のチロシン残基がリン酸化されていることが判明し、それらをフェニルアラニンに置換した変異体はFynの過剰発現にても全くリン酸化されない事が判明した。これらの結果はFynが近位尿細管でTransglutaminase2のリン酸化を介してオートファジーを調節している可能性を示唆しており、糖尿病性腎症のみならずオートファジーの新たなメカニズムの解明に寄与する可能性があると考えられる。
3: やや遅れている
HK2細胞やin vitroの解析は順調に進んでいるが、in vivoの解析が困難で遅れている。
in vivoの解析は限定し、in vitroの解析で可能な実験系を使用する。
すべて 2017 2016
すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)
J Diabetes.
巻: 1 ページ: 102-103
10.1111/1753-0407.12458.
Endocr Pract.
巻: 1 ページ: 10-16
10.4158/EP161363.OR.
Endocr J.
巻: 64 ページ: 39-47
10.1507/endocrj.EJ16-0243.
巻: 4 ページ: 588-589
10.1111/1753-0407.12385.
J Diabetes Investig.
巻: 5 ページ: 751-754
10.1111/jdi.12473.
Cell Signal.
巻: 11 ページ: 1694-1702
10.1016/j.cellsig.2016.07.010.
Oncotarget.
巻: 7 ページ: 74612-74629
10.18632/oncotarget.11916.
Adipocyte.
巻: 5 ページ: 375-377
