研究課題
溶血性貧血、血小板減少、腎障害を始めとした臓器障害を呈する症候群は広く血栓性微小血管症（TMA）と呼ばれ、多数の疾患を含有し、aHUSはそのなかで補体関連因子の異常を原因とする超希少疾患の症候群である。2014年度よりTMA疾患のうち、TTPの診断・病態は奈良県立医科大学、aHUSの診断・病態は東京大学、遺伝子解析は国立循環器病研究センターで実施する体制を既に整備している。また東京大学では次世代シークエンサーを用いた遺伝子診断、解析体制を立ち上げ、aHUSの診断（血液学的検査・遺伝学的検査）から病態解析、疫学研究に至るまで複合的に研究を実施し、これまでに約140名の診断（羊赤血球溶血試験、抗H因子抗体解析系、遺伝子解析）、患者コホートを集積した。本邦ではまだ200名程度以下しか診断されていないことを考えると、非常に高率で我々の所に紹介されている。aHUSは先天的な要因、後天的な要因が混在した症候群であり、解析方法が未だ確定していない疾患である。本研究では、次世代シークエンサーを用いたaHUSの遺伝的解析方法を樹立し、これにより既知の遺伝子の検証とともに、新規原因遺伝子探索も可能となった。また特殊なfusionや遺伝子欠損などの解析方法も樹立しつつある。また抗CFH抗体陽性患者に認められるCFHR遺伝子領域の欠損をマルチプレックス法による解析法を樹立した。本研究により、aHUS診断に必須の遺伝子診断法が樹立されつつあると共に、本邦における遺伝的特徴、抗体陽性例の特徴などが明らかとなりつつある。
2: おおむね順調に進展している
本邦からの診断体制の樹立、whole exome法を用いた遺伝子診断法を樹立、蛋白質学的な診断方法を樹立しており、おおむね順調に進展している。本研究の解析結果により、全国の主治医から診断依頼があった際に、サンガー法による診断に加えて、whole exomeによる全エクソンの遺伝子診断方法を実施している。主治医による臨床診断での診断精度が向上し、また比較的速やかに検査可能な血液サンプルを使用したバイオマーカーの包括診断、除外診断が可能となった。確定診断には遺伝子解析が必要であるが、これまで以上に感度・精度の向上した診断が下せるようになった。予後良好とされるCD46の遺伝子異常から高率で腎不全に至るCFHの異常、エクリズマブが無効とされるDGKEの異常、血漿交換や免疫抑制薬などの異なる治療を要する抗CFH抗体陽性例まで、重症度、予後、治療内容・反応性が大きく異なるとされており、本邦でも遺伝子診断、自己抗体の検査により評価できるようになった
whole exome法を用いたさらなる解析の継続、蛋白質学的なさらなる解析、引き続き既知の原因遺伝子の見つからない患者の集積とともに、それらの患者遺伝子探索を継続する。また通常のダイレクトシークエンス法では検出できない遺伝子融合の異常もaHUSの原因となりうることが報告されているが、解析法が樹立していない。本研究においてwhole exome解析、マルチプレックス法を用いてこれらのfusion、欠損などの変異を検出することが可能となった。既知の変異を同定すると共に、これまで解析できなかった変異、新規遺伝子を同定することで、これまで原因不明とされてきた患者が正しく診断されると共に、患者の今後の診断率の向上を図ることが可能となった。変異の抽出システムを構築し、さら融合遺伝子、DNA copy数異常の解析手法も構築し、ダイレクトシークエンスでは検出できない変異を持った患者を同定している（unpublished data）。またaHUS患者の数も増えつつあり、本邦におけるaHUS患者の疫学的解析に向けても推進しつつある。
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すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 6件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件) 図書 (1件) 備考 (1件)
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