蛋白結合尿毒素物質のHDL機能への作用と治療―腎臓病による動脈硬化を予防する―

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09249
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 山本 卓 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70444156)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 尿毒症物質 / 血液透析 / 慢性腎臓病 / HDLコレステロール / コレステロールイーフラックス / 吸着 / インドキシル硫酸

研究実績の概要

本研究は、CKD患者のHDL機能異常に与えるPBUTの影響を明らかするとともに、PBUTの除去効率が高い透析療法を開発するため、以下の2つの項目について検討することを目標としている。

CKD患者のHDL機能とその機能に影響する因子を調査するため血清、血漿サンプルを収集した。収集した血漿からHDLを密度勾配遠心法により精製した。BODIPY標識したコレステロールをマクロファージに取り込ませたうえ、CKD患者由来のHDLコレステロールを反応させたところコレステロールイーフラックスの低下が確認された。実験系が確立したため、今後患者サンプルをさらに収集のうえ脂質プロファイル、HDL機能について検討する予定である。
また基礎的検討として腎機能正常患者由来HDLコレステロールに種々の濃度のインドキシル硫酸を事前に反応させ尿毒症状態にしたHDLをマクロファージに反応させたところコレステロールイーフラックスが低下することを確認した。最終的な結論を導くには、より詳細な検討が必要であるが、当初の仮説の通り尿毒症物質が直接HDLコレステロールに作用し、機能障害を生じている可能性が高くなった。

一方、尿毒症物質を吸着療法により除去する治療法としてヘキサデシル基固定セルロースビーズの効果について検討した。同剤を含むカラムを透析患者に使用したところ、蛋白結合していないインドキシル硫酸をはじめとする尿毒症物質の吸着効果を臨床的に見出し、試験管内吸着試験で基礎的に確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HDLコレステロール機能の検討はサンプル収集中であり全て収集したところでHDLの機能解析、脂質プロファイルの検討を行う予定である。
吸着療法に着目した臨床研究はすでに試験が終了しており、順調である。他の機序に着目した血液浄化療法についても現在立案中である。

今後の研究の推進方策

上記の結果を踏まえて計画通り進める。

研究成果

• [雑誌論文] Extracapillary proliferation and arteriolar hyalinosis are associated with long-term kidney survival in IgA nephropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Yoshita K, Kono E, Ito Y, Imai N, Yamamoto S, Goto S, Narita I.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20 ページ: 569-577
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1185-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leptin deficiency down-regulates IL-23 production in glomerular podocytes resulting in an attenuated immune response in nephrotoxic serum nephritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Kaneko Y, Sato Y, Otsuka T, Yamamoto S, Goto S, Yamamoto K, Yamamoto T, Kawachi H, Madaio MP, Narita I
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 28 ページ: 197-208
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv067
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Administration of Ferric Citrate Hydrate Decreases Circulating FGF23 Levels Independently of Serum Phosphate Levels in Hemodialysis Patients with Iron Deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iguchi A, Kazama JJ, Yamamoto S, Yoshita K, Watanabe Y, Iino N, Narita I.
  • 雑誌名: Nephron. 巻: 131 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1159/000440968
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Continuous Reduction of Protein-Bound Uraemic Toxins with Improved Oxidative Stress by Using the Oral Charcoal Adsorbent AST-120 in Haemodialysis Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Kazama JJ, Omori K, Matsuo K, Takahashi Y, Kawamura K, Matsuto T, Watanabe H, Maruyama T, Narita I.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: N/A ページ: 14381
  • DOI: 10.1038/srep14381
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased Proinflammatory Cytokine Production and Decreased Cholesterol Efflux Due to Downregulation of ABCG1 in Macrophages Exposed to Indoxyl Sulfate. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Yamamoto S, Wakamatsu T, Takahashi Y, Kawamura K, Kaneko Y, Goto S, Kazama JJ, Narita I.
  • 雑誌名: Toxins 巻: 7 ページ: 3155-3166
  • DOI: 10.3390/toxins7083155.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Atherosclerosis following renal injury is ameliorated by pioglitazone and losartan via macrophage phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Zhong J, Yancey PG, Zuo Y, Linton MF, Fazio S, Yang H, Narita I, Kon V.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 242 ページ: 56-64
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Use of renin-angiotensin system inhibitors is associated with reduction of fracture risk in hemodialysis patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Kido R, Onishi Y, Fukuma S, Akizawa T, Fukagawa M, Kazama JJ, Narita I, Fukuhara S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0122691
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0122691
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Atherosclerosis Following Renal Injury is Ameliorated by Pioglitazone and Losartan via Macrophage Phenotype (2015)
  • 著者名/発表者名: Suguru Yamamoto, Jianyong Zhong, Patricia G. Yancey, Yiqin Zuo, Macrae F. Linton, Sergio Fazio, Haichun Yang, Ichiei Narita and Valentina Kon
  • 学会等名: Kidney week 2015
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2015-11-05 – 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] 血液透析導入時に1年予後を予測するスコアの開発と検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本 卓 ,土井 俊樹 ,森永 貴理 ,佐田 憲映 ,栗田 宜明 ,大西 良浩
  • 学会等名: 第60回日本透析医学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-26
• [学会発表] 尿毒素物質の除去と患者予後  (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本卓,風間順一郎,成田一衛
  • 学会等名: 第60回日本透析医学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] 経口吸着炭薬は維持血液透析患者の蛋白結合尿毒素物質と酸化ストレスを減少させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本卓、大森健太郎、松尾浩司、 高橋良光 、川村和子、 丸山弘樹、渡邊博志、丸山徹、風間順一郎、成田一衛
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-08 – 2015-06-08
• [学会発表] Indoxyl sulfate induces proinflammatory cytokine production and inhibits cholesterol efflux due to downregulation of ABCG1 in macrophages (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Matsuo, Suguru Yamamoto, Yoshimitsu Takahashi, Kazuko Kawamura, Junichiro J. Kazama, Ichiei Narita
  • 学会等名: ERA-EDTA 52nd congress
  • 発表場所: London (UK)
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-31
  • 国際学会
• [図書] 今日の治療指針2016年版 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本卓
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 腎と骨ーCKD-MBDの概念から新たな展開へー (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本卓、成田一衛
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学ジャーナル
• [図書] 腎と透析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本卓、風間順一郎、成田一衛
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 東京医学社