蛋白結合尿毒素物質のHDL機能への作用と治療―腎臓病による動脈硬化を予防する―

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09249
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 山本 卓 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70444156)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 尿毒症物質 / HDL / 慢性腎臓病 / マクロファージ / 動脈硬化 / 直接血液灌流 / 吸着

研究実績の概要

本研究は腎臓病患者におけるhigh density lipoprotein (HDL)の機能異常と尿毒症物質の関連、そしてその治療法の開発を目指すものである。
HDLと尿毒症物質の関連を調査するために腎機能正常患者由来のHDLに尿毒症物質であるインドキシル硫酸（indoxyl sulfate, IS)を反応させ、マクロファージから脂質の取り込み能を調査した。ISと反応したHDLはマクロファージからの脂質取り込みが低下していた。以上から尿毒症物質はHDLに直接作用することでマクロファージの泡沫細胞化を促進し動脈硬化進展の一因である可能性が示唆された。
尿毒症物質によるHDL機能異常を改善するために尿毒症物質をより効率的に除去する血液浄化療法について検討した。直接血液吸着によりヘキサデシル基固定セルロースビーズは透析患者血液中のインドキシル硫酸、p-クレシル硫酸、フェニル硫酸、インドール酢酸を部分的に吸着した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

尿毒症物質によるHDLの機能評価法はISで確立された。他の尿毒症物質に関しても同様の方法で検討を進める。
直接血液灌流による治療法を開発したがその効果は十分ではなく今後より効果的な方法を検討する必要がある。

今後の研究の推進方策

尿毒症物質によるHDLの機能異常の評価に関してISの他種々の尿毒症物質について検討する。また腎臓病患者由来のHDL中尿毒症物質量を測定することで基礎研究との関連を調査する。
臨床的治療法の解明としてヘキサデシル基固定セルロースビーズ以外の吸着材の検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] The macrophage and its related cholesterol efflux as a HDL function index in atherosclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S, Narita, I, Kotani, K
  • 雑誌名: Clin Chem Acta 巻: 457 ページ: 117-122
  • DOI: 10.1016/j.cca.2016.04.012.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Removal of uremic toxins by renal replacement therapies: A review of current progress and future perspectives (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S, Kazama, J,J, Wakamatsu, T, Takahashi, Y, Kaneko, Y, Goto, S, Narita, I
  • 雑誌名: Renal Replace Ther 巻: 2 ページ: 43
  • DOI: 10.1186/s41100-016-0056-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leptin deficiency down-regulates IL-23 production in glomerular podocytes resulting in an attenuated immune response in nephrotoxic serum nephritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Kaneko Y, Sato Y, Otsuka T, Yamamoto S, Goto S, Yamamoto K, Yamamoto T, Kawachi H, Madaio MP, Narita I
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28 ページ: 197-208
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv067.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracapillary proliferation and arteriolar hyalinosis are associated with long-term kidney survival in IgA nephropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Yoshita K, Kono E, Ito Y, Imai N, Yamamoto S, Goto S, Narita I.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20 ページ: 569-577
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1185-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Protein-bound uremic toxin adsorption by hexadecyl-immobilized cellulose beads in hemodialysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S, Sato M, Wakamatsu T, Takahashi Y, Iguchi A, Omori K, Suzuki Y, Ei I, Kazama JJ, Gejyo F, Narita I
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2016
  • 発表場所: イリノイ州（米国）
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanisms and therapeutic interventions of uremic toxins-induced cardiovascular disease in CKD (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本卓
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
  • 招待講演
• [学会発表] ヘキサデシル基固定セルロースビーズは蛋白結合尿毒症物質を吸着する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本卓、風間順一郎、佐藤茉美、若松拓也、高橋良光、惠以盛、大森健太郎、井口昭、鈴木靖、成田一衛
  • 学会等名: 第61回日本透析医学会学術総会・集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-06-11