| 研究課題/領域番号 |
15K09263
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
田邊 克幸 岡山大学, 大学病院, 助教 (40534805)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 急性腎障害 / 酸化ストレス / 血管新生 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、急性腎障害の発生と進展において内因性血管新生抑制因子であるVasohobin-1と血管新生促進因子であるVasohibin-2が役割を担うとの仮説のもとに、これらの分子が急性腎障害に対する新規の治療標的となる可能性を検討することを目的としている。
本年度は、Vasohibin-2 (VASH2) の急性腎障害における役割を検討するために、東北大学より供与され岡山大学にて繁殖させているVASH2ノックアウト(KO)マウスを使用した実験を行った。8週齢C57BL/6Jの野生型及びVASH2 KOマウスに対して腎茎部の25分間のclampにより虚血・再灌流(I/R)モデルを作成し、24時間後に屠殺して腎機能及び組織学的な評価を行った。I/R群はsham群と比較して著明な腎機能障害を示したが、野生型I/R群と比較してVASH2 KO I/R群では血清Cr値と血中尿素窒素値の有意な上昇を認めた。組織学的にも、VASH2 KO I/R群は、野生型I/R群よりも腎皮髄境界部を中心とした尿細管傷害スコアの有意な増加を示した。酸化ストレスマーカーであるマロンジアルデヒド(MDA)に対する免疫組織化学でもVASH2 KO I/R群で野生型I/R群よりも皮髄境界部での著明なMDA蓄積を認めた。
野生型マウスでの内因性VASH2のmRNA発現レベルは、腎臓においては非常に低いが、虚血・再灌流の24時間後にmRNAレベルは上昇することが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではVasohibin-1 (VASH1) KOマウスとVASH2 KOマウスを使用した実験を予定しており、本年度はVASH2 KOマウスを使用して研究を進めた。VASH1はミトコンドリア機能に影響を及ぼすことが予想され、VASH1 KOマウスでの急性腎障害は腎機能障害の増悪につながり、VASH2 KOマウスでの検討では逆の結果が得られる可能性が考えられたが、実際にはVASH2 KOマウスにおいて急性腎障害の増悪が認められた。血管新生抑制因子のVASH1と血管新生促進因子VASH2は単に相反する作用を持つだけでなく、急性腎障害において個別に重要な機能をもつことが示唆されたが、これらは個別に検討していく予定であり、研究全体の進行には影響を及ぼさないと考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
VASH2 KOマウスを使用した虚血・再灌流モデルの実験については、今後、VASH2産生細胞の同定と尿細管上皮細胞傷害との関連について検討を進め、in vitroでの検討も行う。また、VASH2が虚血・再灌流傷害に対する予防的効果を持つか否かを検討するために、アデノウイルスベクターを使用したVASH2過剰発現マウスでの虚血・再灌流モデルの作成も現在進めている。
更に、VASH1 KOマウスを使用した急性腎障害モデルの実験（特にミトコンドリア障害との関連性が強いシスプラチン腎症モデルを使用した実験）を行い、ミトコンドリアへの作用を介したVASH1の腎保護効果について検討する。VASH1の急性腎障害に対する予防効果を証明するためにアデノウイルスベクターを使用したVASH1過剰発現マウスでの検討を進める。
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