研究課題
一連の研究で、BMP4がSmad1の発現を誘導かつリン酸化・活性化することを明らかにしていた。ただこれらは、若いマウスを用いた純粋な糖尿病性腎症における、糸球体の検討であった。また、BMP4, Smad1はともに、腎における発生に必須の因子でもあり、全身性のノックアウトやトランスジェニックマウスは解析に適さない。本研究では、これらの課題を解決しながら、糖尿病性腎症および腎硬化症の血管合併症の分子機序の解明および治療法開発のために、血管構成細胞のBMP-Smad1シグナル活性化のin vitro解析、高齢マウスにおけるBMP4-Smad1活性化機構解明、Cre/loxP システムを使用した血管内皮細胞特異的 (Tie2-Creマウス)、ならびに血管平滑筋細胞特異的(SM22α-Creマウス) に、BMP4 floxed マウス、Smad1 floxedマウスを交配させ、糖尿病誘導や加齢による糸球体硬化および細動脈硬化の抑制効果を解析した。高齢マウスに糖尿病を誘導した際の、通常の若いマウスの場合とのBMP-Smad1シグナル活性化は、抑制型Smadsの誘導が低下することによって、その進行が阻害されていることが明らかになった。また、同時に、Smad1の不活性化機構が減弱していること、さらには、継代を重ね、早期老化を誘導した血管構成細胞と若い細胞間での、アンジオテンシンII応答性とSmad1誘導・活性化調節分子の同定に成功した。加齢は、腎障害の加速因子であることは疫学的に証明されている一方、加齢にともなって、血圧が上昇し、腎硬化症を発症する頻度が上昇する。現在、増加を続ける高血圧をあわせもつ糖尿病性腎症患者の血管障害の分子病態、進行過程のkey eventを同定することができた。
すべて 2018 2017
すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)
Diabetes
巻: 67 ページ: 986-993
10.2337/db17-1043
