研究課題
IgA腎症の病態には糖鎖異常IgA1と糖鎖異常IgA1免疫複合体が深く関与していると考えられ、扁桃炎などの感染を契機に増悪・進展する。本症は扁桃粘膜免疫の応答異常が関与しており、なかでもToll like receptors (TLRs)が本症の進展に深く関与すると考えられている。さらに、B cell activating factor (BAFF) やa proliferation-inducing ligand (APRIL) によりIgA 産生が亢進することが示唆されている。本研究では、TLRs の応答制御異常によるBAFF/APRIL活性化を介した糖鎖異常IgA1 免疫複合体形成機序を解明することを目的とした研究である。IgA 腎症の発症と進展におけるTLR7とTLR9の応答制御異常について、IgA 腎症モデルであるddYマウスを用いて解析したところ、TLR7と比較し、TLR9の刺激が強く誘導されたほうが、腎炎の重症度が高いことが明らかとなった。TLR9活性化により血清IgA、IgA-IgG免疫複合体、糖鎖異常IgAの産生が増加し、腎組織への沈着が確認された。また、脾臓におけるBAFFの発現上昇も確認され、BAFFの発現量の亢進と糖鎖異常IgA産生およびIgA-IgG免疫複合体の形成が相関することが確認された。
2: おおむね順調に進展している
IgA腎症の発症と進展におけるTLR7とTLR9の応答制御異常について、IgA腎症モデルであるddY マウスを用いて解析した。TLR7およびTLR9のリガンドをマウスに連続投与し、腎炎の重症度を検証したところ、TLR7と比較し、TLR9の刺激が誘導されたほうが、腎炎の重症度が高いことが明らかとなった。さらに、TLR9活性化により血清IgA、IgA-IgG免疫複合体の産生量が増加し、糖鎖異常IgAの産生亢進が誘導された。一方で、IgA腎症を発症している個体に、TLR7およびTLR9のinhibitorを投与したところ、TLR7の抑制では、IgAの沈着は抑えられたものの、IgGの沈着は残存した。しかし、TLR9を抑制することで、糸球体IgA、IgG沈着のいずれも軽減させることができ、血清IgA、IgA-IgG免疫複合体、糖鎖異常IgAの産生を抑制することができた。次に、TLR9の活性化と腎炎惹起性IgAの産生のメカニズムについて検証を行った。TLR9の活性化を誘導することで、脾臓におけるBAFFの発現上昇が確認された。BAFFの発現量の亢進と糖鎖異常IgA産生およびIgA-IgG免疫複合体の形成が相関することが確認された。APRILの発現に関しては、BAFFほど著明な増加がみられなかったが、レセプターであるTACIの発現亢進は認められた。
これまでの研究の進捗は概ね順調であった。今後のテーマは、マウスからヒトへの展開が重要である。ヒトでの現象を解析するために、IgA 腎症患者および健常者の末梢血より樹立したIgA1 およびIgG産生細胞株におけるTLR7 とTLR9 の発現バランスを検証し、各TLR のリガンドによる刺激にて、Gd-IgA1 およびGd-IgA1 特異的抗体産生の亢進を検証する。また、BAFF・APRIL・TACIの発現の変化とGd-IgA1 およびGd-IgA1 特異的抗体産生との関連を解析する。さらには、TLR9・BAFF・APRIL に対し、中和抗体とsiRNA を用いて、Gd-IgA1およびGd-IgA1 特異的抗体産生の抑制効果を検証する。
これまでの研究計画では概ね順調に進んでいるが、初年度であり、学会発表、論文化という段階までは到達できていない。また次年度以降の計画として、マウスからヒトへの展開を考えている。ヒトのセルラインを確立することや、抗体精製、siRNA等の研究にはこれまで以上に予算がかかると考えており、今年度は極力経費を抑えて研究に従事した結果と考えられる。
次年度からは、マウスからヒトへの展開を考えている。ヒトのセルラインを確立することや、抗体精製、siRNA等の研究に予算計上を考えている。さらに、次年度からは本研究の成果を国内外の学会で発表していくことを前提に考えている。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件) 産業財産権 (1件)
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