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2017 年度 実施状況報告書

ROCK2によるポドサイト機能調節機構と糖尿病腎症への関与

研究課題

研究課題/領域番号 15K09277
研究機関東京慈恵会医科大学

研究代表者

宇都宮 一典  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (50185047)

研究分担者 川浪 大治  東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (50568889)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
キーワード糖尿病腎症 / ROCK2
研究実績の概要

今年度はROCK2 flox/floxマウスの樹立に成功した。また、糖尿病腎症におけるROCK2の役割について、in vitroでの検討を進めた。メサンギウム細胞において、transforming growth factor (TGF)-βが細胞外基質の産生を亢進させることで、糸球体硬化を形成する。この過程におけるROCK2の役割について検討を行った。メサンギウム細胞(MES-13)をTGF-βで刺激したところ、Rho-kinaseの活性化とともにCTGFの発現が亢進したが、Rho-kinase阻害薬Y-27632はこれらの発現を抑制した。さらに、Y-27632がTGF-β刺激に伴うNF-kBの核内移行を抑制することをWestern blotおよび免疫染色で確認した。Rho-kinaseはアクチン骨格の再構築を制御するが、この点に着目しNF-kB核内移行における役割について検討を進めた。siRNAを用いてROCK1、ROCK2をそれぞれノックダウンしたところ、ROCK2をノックダウンした場合にのみCTGFの発現が抑制された。近年、ROCK2特異的阻害薬としてSLx-2119が開発されている。我々はメサンギウム細胞において、ROCK2阻害薬SLx-2119はNF-kBの核内移行を抑制することをWestern blotおよび免疫染色で確認した。以上の結果から、Rho-kinaseはアクチン動態を介したNF-kBの核内移行によってCTGFの発現を制御することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

遺伝子改変マウスの作製が当初より遅れているため

今後の研究の推進方策

今年度の研究で得られたROCK2flox/floxマウスをpodocin-Creと交配させて、ポドサイト徳的なROCK2欠損マウスの作製を進める。このマウスを用いて糖尿病モデルを作製し、ポドサイト機能に与える影響について解析を行う。また、メサンギウム細胞で確認されたROCK2による細胞外基質産生の制御機構がポドサイトにも存在するのか、in vitroでの検討も行う。

次年度使用額が生じた理由

in vivoの研究計画を遂行すべく、ROCK2flox/floxマウスを得るための交配に多くの時間を費やした。そのため、予定していたin vivoでの実験を実施できなかったことが要因である。今後、臓器特異的なCreマウスとの交配を進め、糖尿病モデルを用いた検討を行う予定である。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 5件)

  • [雑誌論文] Establishment of a myelinating co-culture system with a motor neuron-like cell line NSC-34 and an adult rat Schwann cell line IFRS1.2018

    • 著者名/発表者名
      Takaku S, Yako H, Niimi N, Akamine T, Kawanami D, Utsunomiya K, Sango K.
    • 雑誌名

      Histochem Cell Biol

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1007/s00418-018-1649-x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Effect of Novel Glucose Monitoring System (Flash Glucose Monitoring) on Mental Well-being and Treatment Satisfaction in Japanese People with Diabetes.2018

    • 著者名/発表者名
      Mitsuishi S, Nishimura R, Harashima SI, Kawamura T, Tsujino D, Koide K, Nishimura A, Utsunomiya K, Inagaki N, Atsumi Y.
    • 雑誌名

      Adv Ther

      巻: 35 ページ: 72-80

    • DOI

      10.1007/s12325-017-0649-x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Primary Aldosteronism With Type 2 Diabetes Mellitus Requires More Antihypertensive Drugs for Blood Pressure Control: A Retrospective Observational Study.2018

    • 著者名/発表者名
      Ohashi K, Hayashi T, Watanabe Y, Hara K, Ukichi R, Asano H, Suzuki H, Yamashiro K, Tojo K, Sakamoto M, Utsunomiya K.
    • 雑誌名

      J Clin Med Res

      巻: 10 ページ: 56-62

    • DOI

      10.14740/jocmr3233w.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lactic-fermented egg white improves visceral fat obesity in Japanese subjects-double-blind, placebo-controlled study.2017

    • 著者名/発表者名
      Matsuoka R, Kamachi K, Usuda M, Wang W, Masuda Y, Kunou M, Tanaka A, Utsunomiya K
    • 雑誌名

      Lipids Health Dis

      巻: 16 ページ: 237

    • DOI

      10.1186/s12944-017-0631-2.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High Glucose Stimulates Mineralocorticoid Receptor Transcriptional Activity Through the Protein Kinase C β Signaling.2017

    • 著者名/発表者名
      Hayashi T, Shibata H, Kurihara I, Yokota K, Mitsuishi Y, Ohashi K, Murai-Takeda A, Jo R, Ohyama T, Sakamoto M, Tojo K, Tajima N, Utsunomiya K, Itoh H.
    • 雑誌名

      Int Heart J

      巻: 58 ページ: 794-802

    • DOI

      10.1536/ihj.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Time-dependent effects of ipragliflozin on behaviour and energy homeostasis in normal and type 2 diabetic rats: continuous glucose telemetry analysis.2017

    • 著者名/発表者名
      Iuchi H, Sakamoto M, Matsutani D, Suzuki H, Kayama Y, Takeda N, Minamisawa S, Utsunomiya K.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 22 ページ: 351-354

    • DOI

      10.1038/s41598-017-12106-y.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rho-Kinase Blockade Attenuates Podocyte Apoptosis by Inhibiting the Notch Signaling Pathway in Diabetic Nephropathy.2017

    • 著者名/発表者名
      Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Takeda Y, Akamine T, Ishizawa S, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 18 ページ: 1795

    • DOI

      10.3390/ijms18081795.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SGLT2 Inhibitors as a Therapeutic Option for Diabetic Nephropathy.2017

    • 著者名/発表者名
      Kawanami D, Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Yokota T, Sango K, Utsunomiya K.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 18 ページ: 1083

    • DOI

      10.3390/ijms18051083.

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2018-12-17  

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