| 研究課題/領域番号 |
15K09285
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤乘 嗣泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50292917)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 腎糖新生 / 糖尿病 / エンドサイトーシス / プロトンポンプ |
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| 研究実績の概要 |
腎臓は肝臓に次ぐ糖新生の重要な臓器である。糖尿病では腎臓の糖新生酵素phosphoenol pyruvate carboxykinase (PEPCK)とglucose-6-phosphataseの発現が亢進し，特に絶食下では肝臓と同量の糖新生を行ない、血糖を上昇させている。また近位尿細管のsodium glucose co-transporter 2 (SGLT2)の発現も腎臓で亢進していた。これらの腎臓の糖新生の酵素や糖取り込みに関与する輸送体は近位尿細管の小胞と刷子縁に存在し、Vacuolar H+-ATPaseによりその発現と活性化が調節されている。
また、糖尿病ではアンジオテンシノーゲンの血中濃度が上昇しており、微量アルブミン尿を呈する時にはアルブミンより分子量の小さいアンジオテンシノーゲンとプロレニンは糸球体を濾過され、近位尿細管にエンドサイトーシスされ腎組織のレニン・アンジオテンシン系の亢進に関与している。プロレニンの受容体は H+-ATPaseの構成分子と関連があり、RAS系の抑制により、腎臓の糖新生が抑制され，絶食下での血糖が改善した。
腎臓のH+-ATPaseの抑制により腎臓の糖新生が抑制され、血糖の改善がみられた。腎近位尿細管の小胞内のpHを上昇することは、糖新生酵素の活性化を抑制し、SGLT2輸送体のmembrane recyclingを抑制し、またRAS系因子の腎エンドサイトーシスを抑制し、糖尿病の新たな治療標的になり得る。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
新たな研究棟で動物飼育施設の使用ができないこと、また、海外のH+-ATPaseノックアウト動物の提供が難しくなったことから、また，６月から異動予定であり、新たな動物実験が遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
プロトンATPaseの抑制とアンモニア産生の関係を明らかにして、腎アンモニア産生と腎糖新生の連関を明らかにする。近位尿細管培養細胞を用いて小胞内のpHを可視化して、糖新生酵素PEPCKとG６Paseの活性化との関連を細胞レベルで明らかにする。培養細胞内でのグルコース産生量を測定し、H＋-ATPase阻害薬の糖新生抑制効果を検討する。
アンジオテンシノーゲンとプロレニンは近位尿細管のみならず、podocyteにも多くエンドサイトーシスされるので、podocyteのvesicle輸送の機序を明らかにすることにより、腎RAS系の糖尿病における活性化の機序を明らかにして、その抑制による糖尿病腎症の治療戦略を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新しい研究棟に研究室が移動したが，実験動物の飼育室の使用開始が始まらず、動物実験がストップしていたことによる。また、海外の研究者からH+-ATPaseの発現調節動物を購入する予定であったが、うまく調整が付かず、動物費用に取っておいた研究費が次年度持ち越しとなった。さらに、人事異動の可能性があり，その準備で研究の進行が滞っていた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
６月より獨協医科大学に異動予定であり、新しい研究環境で研究室を立ち上げ、本研究の遂行を継続するために、平成２９年度に基金を使用する予定である。
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