受容体結合因子を介した選択的受容体機能調節による慢性腎臓病での高血圧・腎障害制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09293
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / 高血圧 / 受容体結合因子 / 上皮性ナトリウムチャネル / 炎症性サイトカイン / 分子機序

研究実績の概要

マウスでは慢性腎臓病において高血圧を呈するマウス系統（C57BL/6マウス、高血圧抵抗性マウス）と高血圧抵抗性のマウス系統（129/Svマウス、高血圧易発症マウス）が存在し、機序は不明であった。本研究では、そのマウス系統による違いに、受容体結合性機能制御蛋白（ATRAP）が関与していることを明らかにした。慢性腎臓病での高血圧易発症マウスでは腎臓でのATRAPの発現が低下しており、一方、高血圧抵抗性マウスでは、腎臓でのATRAPの発現が増加することを示した。つまり、腎機能が低下した時に、腎組織でのATRAPが減少することによって、腎組織でのAT1受容体の過剰活性化が亢進することが、慢性腎臓病に合併する高血圧発症の原因であることを明らかにした。次に、慢性腎臓病でも血圧の上がらない高血圧抵抗性マウスを背景に、遺伝子工学的にATRAPを欠損させたATRAPノックアウトマウス（ATRAP-KOマウス）を作製すると、もとは高血圧抵抗性マウスであっても慢性腎臓病の状態では高血圧が発症することを明らかにした。そのメカニズムの解析では、ATRAP-KOマウスでは慢性腎臓病において循環血液量増加依存性の高血圧を呈することを示した。循環血液量の増加は腎機能の低下の程度とは無関係であり、腎でのナトリウムの再吸収の亢進、特定の炎症性サイトカイン（TNF-α）系の発現増加を伴い、腎でのナトリウムの再吸収の亢進は、腎臓尿細管で特異的にナトリウム再吸収を行っている上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）の活性化が関与し、また、特異的TNF-α阻害薬を用いると、ATRAP-KOマウスでの慢性腎臓病による高血圧発症を抑制できることが明らかになった。以上の研究成果によって、慢性腎臓病悪化の主役である高血圧発症の鍵となるメカニズムを解明し、慢性腎臓病克服のための新たな高血圧治療の可能性を提唱することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Haku S, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Toya Y, Nishiyama A, Yamashita A, Tanabe K, Maeshima Y, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 91 ページ: 1115-1125
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte-Specific Enhancement of Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Ameliorates Diet-Induced Visceral Obesity and Insulin Resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Ohki K, Wakui H, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Maeda A, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 ページ: e004488
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.004488
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATRAP Expression in Brown Adipose Tissue Does Not Influence the Development of Diet-Induced Metabolic Disorders in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohki K, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Maeda A, Minegishi S, Ishigami T, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 ページ: E676
  • DOI: 10.3390/ijms18030676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of intrarenal plasma membrane calcium pump isoform 1 expression in chronic angiotensin II-infused mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Sumida K, Fujita M, Ohtomo Y, Ohsawa M, Kobayashi R, Uneda K, Azushima K, Haruhara K, Yatsu K, Hirawa N, Minegishi S, Ishigami T, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 5 ページ: e13316
  • DOI: 10.14814/phy2.13316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan Independent of Angiotensin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uneda K, Wakui H, Maeda A, Azushima K, Kobayashi R, Haku S, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Minegishi S, Ishigami T, Toya Y, Atobe Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 ページ: e006120
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.006120
  • 査読あり
• [備考] 慢性腎臓病悪化の主役である高血圧発症の鍵となるメカニズムを解明！
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/2017011_wakui.html
• [備考] 日本腎臓学会平成29年度若手研究者賞（YIA）を受賞しました
  • URL: https://www.jsn.or.jp/topics/notice/_3269.php
• [備考] 日本高血圧学会総会（松山）において，YIA優秀賞を受賞し表彰されました
  • URL: http://www.congre.co.jp/40jsh/