脳梗塞におけるアストロサイトに注目した脳組織保護・認知症予防・再生療法の新規開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09316
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 出口 健太郎 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (80467753)
• 研究分担者: 太田 康之 岡山大学, 大学病院, 講師 (20746854) ; 菱川 望 岡山大学, 大学病院, 助教 (90378175)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 脳梗塞 / 脳組織保護

研究実績の概要

脳梗塞ではその病変部位で多くの細胞が壊死に陥り、非可逆的な機能障害を残す。この研究ではアストロサイトに注目し、アストロサイトへの薬物介入を通じて、脳血管保護・脳組織保護・認知症予防・再生療法を目指した脳梗塞の新しい治療戦略を検討することを目的としている。脳梗塞におけるアストロサイトの役割を解析するにあたり、11－13週齢のOKD48マウスの45分間の一過性中大脳動脈閉塞による、マウス局所脳虚血モデルを作成した。OKD48マウスは酸化ストレスが発現するとルシフェラーゼ発光する遺伝子組み換えマウスであり、in vivoイメージングで脳虚血による酸化ストレスを観察することが可能である。マウスの頸動脈よりナイロン糸を挿入し、中大脳動脈起始部を閉塞し、閉塞側の中大脳動脈領域の大脳皮質と基底核に脳梗塞巣の作成を行い、脳虚血12時間後、24時間後、72時間後、7日後の大脳凍結切片を作成した。脳梗塞周辺のアストロサイトの病態関与を解析するため、まず免疫染色により、低酸素ストレスマーカーであるHIF1α、抗酸化ストレス作用のあるGlutathione (GSH)の発現変化を解析した。HIF1α発現は脳梗塞発症12時間後に脳梗塞巣周辺にて顕著に増加し、24時間後に最大となり、以後低下傾向となった。GSH発現は脳梗塞発症12時間後より脳梗塞巣周辺にて増加傾向となり、72時間後に最大となり、以後低下傾向となった。in vivo imagingでの観察で酸化ストレスのマーカーであるnrf2発現は24時間後がピークであり、組織学的解析でニューロンとアストロサイトでnrf2は発現していた。以上より、脳梗塞病態には低酸素ストレスがまず関わり、次いで酸化ストレスが関わり、アストロサイトの関与があることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Time-dependent change of in vivo optical imaging of oxidative stress in a mouse stroke model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Yamashita T, Li Q, Sato K, Ohta Y, Morihara R, Hishikawa N, Abe K
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 95 ページ: 2030-2039
  • DOI: 10.1002/jnr.24047.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of a Novel Antioxidant Mixture Twendee X in Mouse Stroke Model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kusaki M, Ohta Y, Inufusa H, Yamashita T, Morihara R, Nakano Y, Liu X, Shang J, Tian F, Fukui Y, Sato K, Takemoto M, Hishikawa N, Abe K
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 26 ページ: 1191-1196
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.01.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic mislocalizations of nuclear pore complex proteins after focal cerebral ischemia in rat. (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Ohta Y, Yamashita T, Shang J, Deguchi K, Feng T, Sato K, Hishikawa N, Nakano Y, Abe K
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 95 ページ: 1745-1759
  • DOI: 10.1002/jnr.24005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of intracerebral hemorrhage by rivaroxaban after tPA thrombolysis is associated with downregulation of PAR-1 and PAR-2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara R, Yamashita T, Kono S, Shang J, Nakano Y, Sato K, Hishikawa N, Ohta Y, Heitmeier S, Perzborn E, Abe K.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 95 ページ: 1818-1828
  • DOI: 10.1002/jnr.24013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Delayed Aortic Surgery for a Patient with Ischemic Stroke Secondary to Aortic Dissection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara R, Yamashita T, Deguchi K, Tsunoda K, Manabe Y, Takahashi Y, Yunoki T, Sato K, Nakano Y, Kono S, Ohta Y, Hishikawa N, Abe K
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 56 ページ: 2343-2346
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8438-16.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Reduction of intracerebral hemorrhage by rivaroxaban after tPA thrombolysis is associated with downregulation of PAR-1 and PAR-2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara R, Yamashita T, Kono S, Shang J, Nakano Y, Sato K, Hishikawa N, Ohta Y, Heitmeier S, Perzborn E, Abe K
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] tPA4.5時間時代の急性期脳梗塞治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森原隆太、河野祥一郎、佐藤恒太、太田康之、菱川望、山下徹、出口健太郎、真邊泰宏、高尾芳樹、柏原健一、桐山英樹、阿部康二
  • 学会等名: 第17回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 血栓溶解療法後の頭蓋内出血に対するリバーロキサバンのPARを介した抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森原隆太、山下徹、河野祥一郎、商敬偉、中野由美子、佐藤恒太、菱川望、太田康之、阿部康二
  • 学会等名: 第8回日本脳血管・認知症学術大会
• [学会発表] 前方、後方循環別に比較した症状悪化を伴うBranch atheromatous disease (BAD) の特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋義秋、山下徹、森原隆太、中野由美子、商敬偉、佐藤恒太、武本麻美、菱川望、太田康之、阿部康二
  • 学会等名: 第15回日本臨床医療福祉学会
• [学会発表] 岡山大学関連病院における超高齢者超急性期脳梗塞に対するt-PA静注療法の臨床的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田慶一郎、山下徹、河野祥一郎、出口健太郎、倉田智子、真邊泰宏、高尾芳樹、河田幸波、柏原健一、井上智、桐山英樹、阿部康二
  • 学会等名: 第7回日本認知症予防学会学術集会