TTRの断片化を活用したFAP病態解明へのブレイクスルーと新規疾患モデル構築

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09318
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 植田 光晴 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (60452885)
• 研究分担者: 水口 峰之 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (30332662) ; 山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アミロイドーシス / トランスサイレチン / 抗体治療 / ドラッグリポジショニング / 病態モデル

研究実績の概要

前年度まで実施してきた研究を継続して行った。アミロイド原性の高いTTRのC末端側フラグメントペプチドを用いた細胞培養モデルを構築し、TTRアミロイドーシスの病態解析を継続して実施した。RNA-seqを用いた網羅的発現解析で得られた発現変動分子をリアルタイムPCR法で解析し、血管平滑筋や神経由来の複数の細胞株でアミロイド沈着量に依存して発現変動が確認できた。また、アポトーシスに関連する分子の発現誘導も確認された。
また、前年度までに得られた抗アミロイド作用を持つ化合物の解析を詳細に実施し、アミロイド形成抑制作用およびアミロイド線維の分解作用が化合物の容量依存性に確認できた。TTRのアミロイド形成過程で、TTRの四量体が単量体へ解離する過程も重要と考えられてきたが、アミロイド線維を分解する作用が確認できた化合物の中で、TTR四量体の安定化作用も合わせて有する化合物も同定できた。今後はこれら化合物の抗アミロイド効果やアミロイド分解作用のメカニズムを詳細に解析する。
アミロイド化したTTRに特異的に反応する抗体を用いた抗体治療の解析を実施し、培養細胞上でアミロイド形成抑制効果が確認できた。また、マクロファージ由来の細胞株を加えることで、より効率良くアミロイドを除去できることも確認できた。今後はアミロイド特異的な抗体およびマクロファージがどの様にTTRアミロイドを除去するか詳細に解析する予定である。
本病態を解析可能なin vivoモデルの開発が完了すれば、in vivoモデルを用いて上記の化合物や抗体の抗アミロイド効果を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] A multicenter cross sectional study for bone-articular lesions associated with dialysis related amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishi Shinichi、Hoshino Junichi、Yamamoto Suguru、Goto Shunsuke、Fuji Hideki、Ubara Yoshifumi、Motomiya Yoshihiro、Morita Hiroyuki、Takaichi Kenmei、Yamagata Kunihiro、Shigematsu Takashi、Ueda Mitsuharu、Ando Yukio
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/nep.13077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide Survey of 741 Patients with Systemic Amyloid Light-chain Amyloidosis in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki C, Hata H, Iida S, Ueda M, Katoh N, Sekishima Y, Ikeda S, Yazaki M, Fukushima W, Ando Y.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 57 ページ: 181-187
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9206-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of CYLD promotes cell invasion via ALK5 stabilization in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinriki Satoru、Jono Hirofumi、Maeshiro Manabu、Nakamura Takuya、Guo Jianying、Li Jian-Dong、Ueda Mitsuharu、Yoshida Ryoji、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki、Matsui Hirotaka、Ando Yukio
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 244 ページ: 367～379
  • DOI: 10.1002/path.5019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unwanted road to anemia in transthyretin familial amyloid polyneuropathy may continue irrespective of tafamidis treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Masuda T, Ueda M, Yamashita T, Misumi Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Ann Clin Biochem 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1177/0004563218754587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patisiran, a RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan W, Yang C, Ueda M, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological and biochemical findings of thyroid amyloid in hereditary transthyretin amyloidosis with and without liver transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Huang Guannan、Ueda Mitsuharu、Tasaki Masayoshi、Yamashita Taro、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Suenaga Genki、Inoue Yasuteru、Kinoshita Yumiko、Matsumoto Sayaka、Mizukami Mayumi、Tsuda Yukimoto、Nomura Toshiya、Obayashi Konen、Ando Yukio
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 24 ページ: 24～29
  • DOI: 10.1080/13506129.2016.1276440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and assessment of cardiac amyloidosis by myocardial strain analysis of cardiac magnetic resonance imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Utsunomiya D, Nakaura T, Yuki H, Kidoh M, Morita K, Takashio D, Yamamuro M, Izumiya Y, Hirakawa K, Ishida T, Tsujita K, Ueda M, Yamashita T, Ando Y, Hata H, Yamashita Y.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 81 ページ: 1014-1021
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel screening for transthyretin amyloidosis by using fat ultrasonography (2017)
  • 著者名/発表者名: Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu、Yamashita Taro、Masuda Teruaki、Kinoshita Yumiko、Tasaki Masayoshi、Nagase Terumasa、Ando Yukio
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 81 ページ: 604～608
  • DOI: 10.1002/ana.24914
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early skin denervation in hereditary and iatrogenic transthyretin amyloid neuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda Teruaki、Ueda Mitsuharu、Suenaga Genki、Misumi Yohei、Tasaki Masayoshi、Izaki Ayane、Yanagisawa Yukako、Inoue Yasuteru、Motokawa Hiroaki、Matsumoto Sayaka、Mizukami Mayumi、Arimura Aiko、Deguchi Takahisa、Nishio Yoshihiko、Yamashita Taro、Inomata Yukihiro、Obayashi Konen、Ando Yukio
  • 雑誌名: Neurology 巻: 88 ページ: 2192～2197
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000004016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular magnetic resonance myocardial T1 mapping to detect and quantify cardiac involvement in familial amyloid polyneuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Utsunomiya D, Nakaura T, Morita K, Komi M, Yuki H, Kidoh M, Hirata K, Funama Y, Yamamuro M, Ogawa H, Ueda M, Yamashita T, Ando Y, Yamashita Y.
  • 雑誌名: European Radiology 巻: 27 ページ: 4631～4638
  • DOI: 10.1007/s00330-017-4845-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory state exists in familial amyloid polyneuropathy that may be triggered by mutated transthyretin (2017)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Genki、Ikeda Tokunori、Masuda Teruaki、Motokawa Hiroaki、Yamashita Taro、Takamatsu Kotaro、Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu、Matsui Hirotaka、Senju Satoru、Ando Yukio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 1579
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01775-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sushi repeat-containing protein 1: a novel disease-associated molecule in cerebral amyloid angiopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yasuteru、Ueda Mitsuharu、Tasaki Masayoshi、Takeshima Akari、Nagatoshi Akihito、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Kosaka Takayuki、Nomura Toshiya、Mizukami Mayumi、Matsumoto Sayaka、Yamashita Taro、Takahashi Hitoshi、Kakita Akiyoshi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 134 ページ: 605～617
  • DOI: 10.1007/s00401-017-1720-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum amyloid P component: A novel potential player in vessel degeneration in CADASIL (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagatoshi Akihito、Ueda Mitsuharu、Ueda Akihiko、Tasaki Masayoshi、Inoue Yasuteru、Ma Yihong、Masuda Teruaki、Mizukami Mayumi、Matsumoto Sayaka、Kosaka Takayuki、Kawano Takayuki、Ito Takaaki、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 379 ページ: 69～76
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic utility of cardiac troponin T level in patients with cardiac amyloidosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashio Seiji、Yamamuro Megumi、Izumiya Yasuhiro、Hirakawa Kyoko、Marume Kyohei、Yamamoto Masahiro、Ueda Mitsuharu、Yamashita Taro、Ishibashi-Ueda Hatsue、Yasuda Satoshi、Ogawa Hisao、Ando Yukio、Anzai Toshihisa、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 5 ページ: 27～35
  • DOI: 10.1002/ehf2.12203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and clinical characteristics of hereditary transthyretin amyloidosis in endemic and non-endemic areas: experience from a single-referral center in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Taro、Ueda Mitsuharu、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Nomura Toshiya、Tasaki Masayoshi、Takamatsu Kotaro、Sasada Keiko、Obayashi Konen、Matsui Hirotaka、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 265 ページ: 134～140
  • DOI: 10.1007/s00415-017-8640-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel transthyretin variant V28S (p.V48S) with a double-nucleotide substitution in the same codon (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada Masamitsu、Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu、Yamashita Taro、Masuda Teruaki、Tasaki Masayoshi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 24 ページ: 248～249
  • DOI: 10.1080/13506129.2017.1381082
  • 査読あり
• [雑誌論文] First nationwide survey on systemic wild-type ATTR amyloidosis in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Yoshiki、Yazaki Masahide、Ueda Mitsuharu、Koike Haruki、Yamada Masahito、Ando Yukio
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 25 ページ: 8～10
  • DOI: 10.1080/13506129.2017.1409706
  • 査読あり
• [学会発表] Early diagnosis and therapies for hereditary transthyretin amyloidosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda M
  • 学会等名: XVI International Symposium on Amyloidosis.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Redefining the patient and treatment paradigm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Masuda T, Misumi Y, Yamashita T, Ando Y.
  • 学会等名: XVI International Symposium on Amyloidosis.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Early skin denervation in transthyretin amyloid neuropathy. Driving change: Novel research into early screening and diagnosis of hereditary transthyretin amyloidosis polyneuropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Masuda T, Ando Y.
  • 学会等名: PNS 2017 annual meeting.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Amyloid formation and toxicity of fragmented transthyretin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Misumi Y, Masuda T, Tsuda Y, Inoue Y, Tasaki M, Yamashita T, Ando Y.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology.
  • 国際学会
• [学会発表] Novel findings of amyloidosis: Analyses by mass spectrometry. Clinical Mass Spectrometry Meeting Anatomical and Chemical Pathology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Tasaki M, Inoue Y, Ando Y.
  • 学会等名: The 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel diagnostic and treatment strategies in amyloidosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Masuda T, Misumi Y, Tasaki M, Inoue Y, Yamashita T, Ando Y.
  • 学会等名: Medical and Nursing Symposium between Shandong University and Kumamoto University.
  • 国際学会 / 招待講演