| 研究実績の概要 |
2011年に報告されたC9orf72遺伝子非翻訳領域6塩基反復配列異常伸長は、C9orf72タンパクの生理機能が未知でありながらALS/FTLDの最も頻度の高い遺伝子変異であることが示され、その分子病態は大きな注目を集めている(c9ALS/FTD)。この遺伝子変異による運動ニューロン障害には3つの病態メカニズムが想定されている。即ち1) 異常伸長によるC9orf72の発現低下(haplo insufficiency）、2)異常伸長反復配列RNAへの核内RNA結合蛋白異常集積（RNA toxicity）、3) 異常伸長反復配列からのnon ATG翻訳によるDRP (dipeptiderepeat protein)(poly glycine-alanine (GA), poly glycine-proline (GP), poly glycine-arginine (GR)およびpoly proline-alanin(PA), poly proline-arginine(PR))の合成・蓄積による細胞毒性があげられる。我々は、塩基性の強いpoly-PR に注目して細胞毒性を詳細に検討を進めた。ALS患者剖検脳では、gemini of coiled bodyやCajal bodyが減少していることが病理所見より報告されている。poly-PRをHela細胞に導入すると有意にgemini of coiled bodyやCajal bodyが減少しており、ALSの病態を反映しているものと考えられた。さらに、poly-PRにより遺伝子発現の網羅的解析を行うため、poly-PR-GFPをHela細胞に導入しFACSにて回し、RNA-sequence T (Illumina HiSeq 2500 platform)を行い変動する遺伝子を解析した。DAVID bioinformatics (https://david.ncifcrf.gov/)によるGene ontology 解析では、nucleosomeに関連する遺伝子群、Heat shockに関する遺伝子群のそれぞれ上昇と低下が認められた。今後は、さらに神経変性に関連する遺伝子の絞り込みを行い、治療ターゲットに繋がる遺伝子の同定をすすめたい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究に関連して、下記4つの国際紙に論文掲載された。ALSの病態解明に向けて確かな進達を認めている。特に、論文3は、日経産業新聞(2016年7月5日)、時事通信（7月12日) 毎日新聞(7月21日)等各紙にて報道された．YAHOO！JAPANニュース（7月12日) は、一時は急上昇ランキング（IT・科学）1位となった。
1)Osaka M, Ito D, Suzuki N. Disturbance of proteasomal and autophagic protein degradation pathways by amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations in ubiquilin 2. Biochem Biophys Res Commun. 2016;472(2):324-31.
2)Shiihashi G, Ito D, Yagi T, Nihei Y, Ebine T, Suzuki N. Mislocated FUS is sufficient for gain-of-toxic-function amyotrophic lateral sclerosis phenotypes in mice. Brain. 2016;139(9):2380-94.
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