新規リピート関連非ATG翻訳関連分子の同定によるALS/FTLD病態解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09331
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 上山 盛夫 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (20386593)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / 異常伸長リピートRNA / リピート関連非ATG翻訳 / ショウジョウバエ

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)と前頭側頭葉変性症(FTLD)は、難治性の神経変性疾患であり、治療につながる病態解明が切望されている。近年、家族性および孤発性ALS/FTLD患者の最も高頻度な発症原因としてC9ORF72遺伝子非翻訳領域にGGGGCCリピートの異常伸長が発見された(C9-ALS/FTLD)。驚くべきことに、この異常伸長リピート由来のRNAはリピート関連非ATG(repeat-associated non-ATG: RAN)翻訳により凝集性を持つジペプチドリピート(DPR)蛋白質として翻訳されることが報告された。さらに、DPR蛋白質が神経変性を引き起こすことから、RAN翻訳の関連分子群(マシナリー)を含むメカニズムの解明は、ALS/FTLDの病態解明につながると考えられるが、RAN翻訳メカニズムは未解明である。
本研究では、RAN翻訳メカニズムの解明を目的とし、DPR蛋白質を発現するC9-ALS/FTLDモデルショウジョウバエを用いて、in vivoでの遺伝学的スクリーニングによりRAN翻訳マシナリーを同定を試みた。
今年度は、昨年度までに遺伝学的スクリーニングにより同定されたmodifierについてRAN翻訳に対する影響を免疫組織染色により検討した。その結果、modifierの過剰発現でDPR蛋白質の産生が減少し、RAN翻訳に関与することが明らかになった。さらに他のRNAリピート病におけるRAN翻訳マシナリーの共通性を検討するために、筋強直性ジストロフィー1型(CAGリピート)および脆弱X関連振戦・失調症候群(CGGリピート)モデルを用いて同定したRAN翻訳マシナリーとの遺伝学的相互作用解析を行ったところ、これらのRNAリピートとの相互作用は見られなかった。この結果は、RAN翻訳マシナリーは各RNAリピート病で特異的な因子の存在を示唆している。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo clinic(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mayo clinic
• [雑誌論文] Hippo, Drosophila MST, is a novel modifier of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS (2018)
  • 著者名/発表者名: Azuma Yumiko、Tokuda Takahiko、Kushimura Yukie、Yamamoto Itaru、Mizuta Ikuko、Mizuno Toshiki、Nakagawa Masanori、Ueyama Morio、Nagai Yoshitaka、Iwasaki Yasushi、Yoshida Mari、Pan Duojia、Yoshida Hideki、Yamaguchi Masamitsu
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 371 ページ: 311～321
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2018.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] NPM-hMLF1 fusion protein suppresses defects of a Drosophila FTLD model expressing the human FUS gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Itaru、Azuma Yumiko、Kushimura Yukie、Yoshida Hideki、Mizuta Ikuko、Mizuno Toshiki、Ueyama Morio、Nagai Yoshitaka、Tokuda Takahiko、Yamaguchi Masamitsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 11291
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29716-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C9orf72連鎖性筋萎縮性側索硬化症・前頭側頭型認知症における病態メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫, 永井義隆
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 267 ページ: 817～822
• [学会発表] ショウジョウバエモデルによるC9-ALS/FTDの病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、Tania F. Gendron、今野卓哉、小山哲秀、望月秀樹、和田圭司、石川欣也、小野寺理、Leonard Petrucelli、永井義隆
  • 学会等名: 医学系研究科-産業科学研究所懇話会
• [学会発表] C9orf72関連ALS/FTDモデルショウジョウバエにおけるリピート関連非ATG翻訳の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫
  • 学会等名: 第7回大阪大学神経難病フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ショウジョウバエモデルによるC9-ALS/FTDの病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、T. F. Gendron、今野卓哉、小山哲秀、望月秀樹、和田圭司、石川欣也、小野寺理、L. Petrucelli、永井義隆
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] C9orf72関連ALS/FTDモデルショウジョウバエの樹立とリピート関連非ATG翻訳の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上山盛夫、石黒太郎、今野卓哉、小山哲秀、和田圭司、石川欣也、小野寺理、永井義隆
  • 学会等名: 第16回神経科学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Dissection of the pathogenic roles of expanded repeat RNA and dipeptide repeat proteins in C9-ALS/FTD model fly (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Ueyama, T. Ishiguro, T. F. Gendron, T. Konno, A. Koyama, K. Ishikawa, K. Wada, O. Onodera, L. Petrucelli, Y. Nagai
  • 学会等名: 5th RNA Metabolism in Neurological Disease Conference
• [備考] 大阪大学医学系研究科神経難病認知症探索治療学寄付講座ホームページ http://www2.
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/neurother/index.html
• [産業財産権] 脊髄小脳変性症３１型抑制剤 (2018)
  • 発明者名: 中谷和彦、柴田知範、永井義隆、上山盛夫
  • 権利者名: 中谷和彦、柴田知範、永井義隆、上山盛夫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-73666