多系統萎縮症のバイオマーカー探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09334
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三井 純 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70579862)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 多系統萎縮症 / コエンザイムQ10 / 酸化ストレス / 電子伝達系 / iPS細胞 / バイオマーカー

研究実績の概要

これまでにCOQ2変異を持つ多系統萎縮症（MSA）患者，COQ2変異を持たないMSA患者，健常対照者の血漿に対してメタボローム解析を行い，群間で統計学的に有意な分子は見いだせなかったものの，生物学的パスウェイの検討において，酸化ストレスに関連した分子では，COQ2変異を持つMSAの患者，COQ2変異を持たないMSAの患者，健常対照者の順に変化の傾向を認めた．
この知見を背景に，MSA患者と健常対照者の血漿中CoQ10濃度を比較して，COQ2変異を持たないMSA患者においても有意に低下していることを報告した（Mitsui J et al. AMA Neurol. 2016 Aug 1;73(8):977-80）．同様の変化は，血清，脳脊髄液，剖検小脳組織でも独立して報告されており，MSAのバイオマーカーの一つとして確立したと言える．
また，COQ2変異を持つ家族性MSA患者に対して，高用量のユビキノールを投与する臨床試験を行い，脳酸素消費量が約30％改善したことを報告した（Mitsui J et al. Cerebellum. 2017 Jun;16(3):664-672）．
以上より，CoQ10の相対的な欠乏がMSAの発症と関連するのではないかと考えている．
それでは，CoQ10の相対的な欠乏が，どのように病態機序と関連するのだろうか．病態機序との関連を深く検討するため，COQ2変異を持つMSAの患者，COQ2変異を持たないMSAの患者，健常対照者の血球細胞からiPS細胞を樹立し，神経細胞やグリア細胞へ分化させた細胞系を確立した．この細胞モデルに対して，グルコースフリー培地におけるアポトーシスマーカーや酸化ストレスマーカーの評価，CoQ10投与時のそれらの評価を行った（論文準備中）．

研究成果

• [雑誌論文] Three-Year Follow-Up of High-Dose Ubiquinol Supplementation in a Case of Familial Multiple System Atrophy with Compound Heterozygous COQ2 Mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Koguchi K, Momose T, Takahashi M, Matsukawa T, Yasuda T, Tokushige SI, Ishiura H, Goto J, Nakazaki S, Kondo T, Ito H, Yamamoto Y, Tsuji S.
  • 雑誌名: Cerebellum 巻: 16 ページ: 664-672
  • DOI: 10.1007/s12311-017-0846-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell-derived neuronal cells from patients with multiple system atrophy as a model for investigating the pathogenesis linked to coenzyme Q10 insufficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto F, Okamoto S, Mitsui J, Ishiura H, Tsuji S, Okano H
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 381, Suppl ページ: 889-890
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.08.2504
  • 査読あり
• [図書] 最新精神・神経遺伝医学研究と遺伝カウンセリング (2017)
  • 著者名/発表者名: 三井 純
  • 総ページ数: 308
  • 出版者: メディカルドゥ
  • ISBN: 978-4944157655
• [図書] 運動失調のみかた、考えかた ―小脳と脊髄小脳変性症― (2017)
  • 著者名/発表者名: 三井 純
  • 総ページ数: 358
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 978-4498228900