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2016 年度 実施状況報告書

ATTRアミロイドーシスの早期診断・治療最適化を可能にするバイオマーカーの開発

研究課題

研究課題/領域番号 15K09336
研究機関信州大学

研究代表者

関島 良樹  信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (60322715)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードアミロイドーシス / トランスサイレチン / バイオマーカー
研究実績の概要

H28年度は,H27年度までに採集した114名の血液サンプル(遺伝性ATTRアミロイドーシス患者78検体,遺伝性ATTRアミロイドーシス未発症者13検体,野生型ATTRアミロイドーシス患者8検体,正常対照15検体)のTTR凝集体の解析を行った.現在までに94名の解析を終了し,無治療の遺伝性ATTRアミロドーシス患者の血中TTR凝集体濃度(0.180 +- 0.164 mg/dL)は対照(0.031 +- 0.042 mg/dL)やTTR遺伝子変異を有する未発症者(0.111 +- 0.185 mg/dL)に比べて有意に高く,肝移植やTTR四量体安定化薬などの疾患修飾療法によりTTR凝集体濃度が低下すること(肝移植:0.034 +- 0.050 mg/dL,TTR四量体安定化薬0.068 +- 0.094 mg/dL)が明らかになった.
さらに,非侵襲的なバイオマーカーとして,11C-Pittsburgh compound B (PIB)を用いたPETのATTRアミロイドーシス診療における有用性を検討した.具体的には,15名の遺伝性ATTRアミロイドーシス患者に対してPIB-PETを実施し,発症から10年以上の症例で脳へのPIBの異常集積を認めた.剖検脳の病理像との対比で,これらの異常集積は,髄膜および髄膜血管へのATTRアミロイド沈着に対応していることが明らかになった.遺伝性ATTRアミロドーシス患者は発症から約20年で脳アミロイドアンギオパチー症状を呈することから,PIB-PETは発症の約10年前に髄膜および髄膜血管のアミロイド沈着を検出できることが明らかになった.さらに,11C-PIB-PETは,脳のみならず,皮膚,耳下腺,顎下腺,涙腺,心臓などのATTRアミロイド沈着も検出しうることを見いだした.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに精力的にATTRアミロイドーシス患者の検体採取を実施し,発症者,未発症保因者,正常対照者,治療未介入患者,治療介入患者(肝移植,TTR四量体安定化薬(ジフルニサルまたはタファミジス))など様々な病期や状況の検体を合計114サンプル採取することができた.また,TTR凝集体のELAISAによる測定系を確立した.さらに,採取した検体のうち94検体の解析を終了し,その結果,ATTRアミロイドーシス発症者で血中TTR凝集体濃度が上昇していること,および疾患修飾療法により血中TTR凝集体濃度が低下することを明らかにすることができた.
また,非侵襲的な放射線学的バイオマーカーとして11C-PIB-PETの有用性を検討し,臨床症状出現の約10年前から髄膜および髄膜血管へのATTRアミロイド沈着をPIB-PETを用いて検出できることを明らかにすることができた.
以上のように研究経過はおおむね順調に進捗している.

今後の研究の推進方策

今後は,未解析のATTRアミロイドーシス患者の検体を用いてTTR凝集体のELAISA法による解析を行い,本解析がATTRアミロイドーシスの発症予測,早期診断,治療効果判定に有効であるか否かを統計学的に検討する.また,ポルトガルなど他の人種との比較も検討している.
さらに,様々な病期のATTRアミロイドーシス患者に対して,全身の11C-PIB-PETを実施し,心臓,消化管,筋,結合組織,末梢神経など全身各臓器の評価における有効性,および早期診断や治療効果判定のバイオマーカーとしての有用性を検討する.
これらの解析結果を,国内外の学会で発表し,国際誌への投稿を行う方針である.

次年度使用額が生じた理由

平成28年度までは検体採取を集中的に行い,解析,成果発表は平成29年度に集中的に行うため

次年度使用額の使用計画

平成28年度までは採取した検体の解析,国内外の学会での成果発表,論文発表のための英文校正および投稿費に使用する.

  • 研究成果

    (42件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 10件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 8件、 招待講演 5件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Tafamidis for the Treatment of Hereditary Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Case Report2017

    • 著者名/発表者名
      Fujita T, Inomata T, Kaida T, Iida Y, Ikeda Y, Nabeta T, Ishii S, Maekawa E, Naruke T, Koitabashi T, Kitamura E, Sekijima Y, Ako J
    • 雑誌名

      Cardiology

      巻: 137 ページ: 74-77

    • DOI

      10.1159/000455089

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Marked biochemical difference in amyloid proportion between intra- and extraocular tissues in a liver-transplanted patient with hereditary ATTR amyloidosis2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga T, Yazaki M, Kametani F, Sekijima Y, Iesato Y, Miyahara T, Tsuchiya-Suzuki A, Sano K, Higuchi K, Ikeda SI
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 24 ページ: 17-23

    • DOI

      10.1080/13506129.2016.1276055

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cardiac amyloidosis associated with amyloidogenic transthyretin V122I variant in an elderly Japanese woman2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga T, Yazaki M, Ohno M, Komada S, Koyama J, Sekijima Y
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pseudo-homozygous mutation due to a primer site polymorphism in hereditary ATTR amyloidosis -A pitfall of PCR-based genetic testing-2017

    • 著者名/発表者名
      Shibata Y, Matsushima M, Yabe I, Matsuda K, Nagai A, Kano T, Yamada M, Sekijima Y, Sasaki H
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1080/13506129.2017.1307821

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of tafamidis treatment on transthyretin (TTR) stabilization, efficacy, and safety in Japanese patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) with Val30Met and non-Varl30Met: A phase III, open-label study2016

    • 著者名/発表者名
      Ando Y, Sekijima Y, Obayashi K, Yamashita T, Ueda M, Misumi Y, Morita H, Machii K, Ohta M, Takata A, Ikeda SI
    • 雑誌名

      J Neurol Sci

      巻: 362 ページ: 266-271

    • DOI

      10.1016/j.jns.2016.01.046

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Carpal tunnel syndrome: a common initial symptom of systemic wild-type ATTR (ATTRwt) amyloidosis2016

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa M, Sekijima Y, Yazaki M, Tojo K, Yoshinaga T, Doden T, Koyama J, Yanagisawa S, Ikeda SI
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 23 ページ: 58-63

    • DOI

      10.3109/13506129.2015.1135792

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Comparison of the standard and speckle tracking echocardiographic features of wild-type and mutated transthyretin cardiac amyloidoses2016

    • 著者名/発表者名
      Minamisawa M, Koyama J, Sekijima Y, Ikeda SI, Kozuka A, Ebisawa S, Miura T, Motoki H, Okada A, Izawa A, Ikeda U
    • 雑誌名

      Heart J Cardiovasc Imaging

      巻: 17 ページ: 402-410

    • DOI

      10.1093/ehjci/jew003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The pathological and biochemical identification of possibleseed-lesions of transmitted transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshinaga T, Yazaki M, Sekijima Y, Kametani F, Miyashita K, Hachiya N, Tanaka T, Kokudo N, HiguchiK, Ikeda SI
    • 雑誌名

      J Path: Clin Res

      巻: 2 ページ: 72-79

    • DOI

      10.1002/cjp2.36

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cerebral amyloid angiopathy in post-transplant patients with hereditary ATTR amyloidosis2016

    • 著者名/発表者名
      Sekijima Y, Yazaki M, Oguchi K, Ezawa N, Yoshinaga T, Yamada M, Yahikozawa H, Watanabe M, Kametani F, Ikeda SI
    • 雑誌名

      Neurology

      巻: 87 ページ: 773-781

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000003001

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Extremely early onset hereditary ATTR amyloidosis with G47R (p.G67R) mutation2016

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Y, Sekijima Y, Ogawa Y, Kondo Y, Miyazaki D, Ikeda SI
    • 雑誌名

      Amyloid

      巻: 23 ページ: 205-206

    • DOI

      10.1080/13506129.2016.1185410

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 遺伝性ATTRアミロイドーシスの診断と治療2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 雑誌名

      Peripheral Nerve

      巻: 26 ページ: 157-160

  • [雑誌論文] ATTRアミロイドーシスによる心臓アミロイドーシスの治療2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 雑誌名

      Heart View

      巻: 20 ページ: 187-193

  • [雑誌論文] トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーにおける薬物療法の機序と治療効果2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 雑誌名

      神経内科

      巻: 84 ページ: 150-155

  • [雑誌論文] 心アミロイドーシスの診断と治療の最近の進歩2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 雑誌名

      心血管薬物治療

      巻: 4 ページ: 43-47

  • [雑誌論文] アミロイドーシスの診断と治療の進歩2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹,加藤修明
    • 雑誌名

      病理と臨床

      巻: 34 ページ: 466-471

  • [雑誌論文] 家族性アミロイドポリニューロパチーの新規薬物治療2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 雑誌名

      自律神経

      巻: 53 ページ: 145-148

  • [雑誌論文] 遺伝性ATTRアミロイドーシスの新規治療指針2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 258 ページ: 671-676

  • [学会発表] 病態に基づいたアミロイドーシスに対する疾患修飾療法2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 学会等名
      第9回日本自律神経学会総会
    • 発表場所
      くまもと県民交流館パレア(熊本)
    • 年月日
      2016-11-10 – 2016-11-11
    • 招待講演
  • [学会発表] アミロイドーシスを疑う、診断する2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 学会等名
      第4回日本アミロイドーシス研究会 学術集会
    • 発表場所
      KKRホテル東京(東京)
    • 年月日
      2016-08-19
    • 招待講演
  • [学会発表] 13歳で発症した遺伝性ATTRアミロイドーシスの一例2016

    • 著者名/発表者名
      小林優也、小川有香、近藤恭史、宮崎大吾、関島良樹、池田修一
    • 学会等名
      第4回日本アミロイドーシス研究会 学術集会
    • 発表場所
      KKRホテル東京(東京)
    • 年月日
      2016-08-19
  • [学会発表] 遺伝性ATTRアミロイドーシスにおける11C-PIB-PETの有効性2016

    • 著者名/発表者名
      江澤直樹、関島良樹、矢崎正英、小口和浩、池田修一
    • 学会等名
      第4回日本アミロイドーシス研究会 学術集会
    • 発表場所
      KKRホテル東京(東京)
    • 年月日
      2016-08-19
  • [学会発表] 遺伝性ATTRアミロイドーシス長期生存例における脳アミロイドアンギオパチーの出現とその11C-PIB-PET所見の解析2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹、矢崎正英、小口和浩、江澤直樹、吉長恒明、池田修一
    • 学会等名
      第4回日本アミロイドーシス研究会 学術集会
    • 発表場所
      KKRホテル東京(東京)
    • 年月日
      2016-08-19
  • [学会発表] ドミノ移植後アミロイドーシスの臨床病理学的検討 一施設検討2016

    • 著者名/発表者名
      吉長恒明、矢崎正英、関島良樹、亀谷富由樹、池田修一
    • 学会等名
      第4回日本アミロイドーシス研究会 学術集会
    • 発表場所
      KKRホテル東京(東京)
    • 年月日
      2016-08-19
  • [学会発表] 肝移植後FAP患者の眼内アミロイド蛋白の laser microdissection (LMD)を用いた詳細な生化学的検討2016

    • 著者名/発表者名
      矢崎正英、吉長恒明、関島良樹、池田修一、宮原照良、亀谷富由樹
    • 学会等名
      第4回日本アミロイドーシス研究会 学術集会
    • 発表場所
      KKRホテル東京(東京)
    • 年月日
      2016-08-19
  • [学会発表] TTRアミロイド線維沈着部位のプロテオミクス解析2016

    • 著者名/発表者名
      亀谷富由樹、吉長恒明、鈴木彩子、関島良樹、矢崎正英、池田修一
    • 学会等名
      第4回日本アミロイドーシス研究会 学術集会
    • 発表場所
      KKRホテル東京(東京)
    • 年月日
      2016-08-19
  • [学会発表] Transthyretin-type cerebral amyloid angiopathy in posttransplant patients with hereditary ATTR amyloidosis: Correlates between clinical findings and PIB-PET imaging2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshiki Sekijima
    • 学会等名
      The XV International Symposium on Amyloidosis
    • 発表場所
      Uppsala Concert and Congress(Uppsala, Sweden)
    • 年月日
      2016-07-03 – 2016-07-07
    • 国際学会
  • [学会発表] Diagnosis of Hereditary ATTR Amyloidosis using 11C-PIB-PET2016

    • 著者名/発表者名
      Naoki Ezawa, Yoshiki Sekijima, Masahide Yazaki, Kazuhiro Oguchi, Shu-ichi Ikeda
    • 学会等名
      The XV International Symposium on Amyloidosis
    • 発表場所
      Uppsala Concert and Congress (Uppsala, Sweden)
    • 年月日
      2016-07-03 – 2016-07-07
    • 国際学会
  • [学会発表] Clinicopathological characterizations of transmitted transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation: a single-center experience2016

    • 著者名/発表者名
      Tsuneaki Yoshinaga, Masahide Yazaki, Yoshiki Sekijima, Toshihiko Ikegami, Shinichi Miyagawa, Shu-ichi Ikeda
    • 学会等名
      The XV International Symposium on Amyloidosis
    • 発表場所
      Uppsala Concert and Congress (Uppsala, Sweden)
    • 年月日
      2016-07-03 – 2016-07-07
    • 国際学会
  • [学会発表] Extremely Early Onset Hereditary ATTR Amyloidosis with p.G67R (G47R) Mutation2016

    • 著者名/発表者名
      Yuya Kobayashi, Yoshiki Sekijima, Yuka Ogawa, Yasuhumi Kondo, Daigo Miyazaki, Shu-ichi Ikeda,
    • 学会等名
      The XV International Symposium on Amyloidosis
    • 発表場所
      Uppsala Concert and Congress (Uppsala, Sweden)
    • 年月日
      2016-07-03 – 2016-07-07
    • 国際学会
  • [学会発表] Carpal Tunnel Syndrome: The Most Common Initial Symptom of Systemic Wild-type ATTR (ATTRwt) Amyloidosis2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshiki Sekijima, Michitaka Nakagawa, Kana Tojo, Tsuneaki Yoshinaga, Masahide Yazaki, Jun koyama, Shu-ichi Ikeda
    • 学会等名
      The XV International Symposium on Amyloidosis
    • 発表場所
      Uppsala Concert and Congress (UKK) in Uppsala, Sweden
    • 年月日
      2016-07-03 – 2016-07-07
    • 国際学会
  • [学会発表] The first pathological and biochemical identification of seed-lesions of transmitted transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation2016

    • 著者名/発表者名
      Tsuneaki Yoshinaga, Masahide Yazaki, Yoshiki Sekijima, Fuyuki Kametani, Naomi Hachiya, Keiichi Higuchi, Shu-ichi Ikeda
    • 学会等名
      The XV International Symposium on Amyloidosis
    • 発表場所
      Uppsala Concert and Congress (UKK) in Uppsala, Sweden
    • 年月日
      2016-07-03 – 2016-07-07
    • 国際学会
  • [学会発表] 家族性アミロイドーシスの治療最前線2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 学会等名
      第59回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2016-06-17 – 2016-06-19
    • 招待講演
  • [学会発表] Cutting-edge therapies for amyloid neuropathy2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshiki Sekijima
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場 (神戸)
    • 年月日
      2016-05-18 – 2016-05-21
    • 招待講演
  • [学会発表] de novo amyloidosis(医原性FAP)における生化学的解析とその臨床像2016

    • 著者名/発表者名
      吉長恒明、矢崎正英、関島良樹、亀谷富由樹、池田修一
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場 (神戸)
    • 年月日
      2016-05-18 – 2016-05-21
  • [学会発表] Val30Met TTR型FAP患者に対するTTR四量体安定化薬の長期的効果2016

    • 著者名/発表者名
      大橋信彦、小平農、関島良樹、森田洋、池田修一
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸)
    • 年月日
      2016-05-18 – 2016-05-21
  • [学会発表] 11C-PIB-PETを用いた遺伝性ATTRアミロイドーシス診断の試み2016

    • 著者名/発表者名
      江澤直樹、関島良樹、矢崎正英、小口和浩、池田修一
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸)
    • 年月日
      2016-05-18 – 2016-05-21
  • [学会発表] Cerebral Amyloid Angiopathy in Post-transplant Patients with Hereditary ATTR Amyloidosis2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshiki Sekijima, Masahide Yazaki, Kazuhiro Oguchi, Tsuneaki Yoshinaga, Shu-ichi Ikeda
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸)
    • 年月日
      2016-05-18 – 2016-05-21
  • [学会発表] Laser microdissectionを用いたアミロイドーシス沈着病態解析への応用2016

    • 著者名/発表者名
      矢崎正英、吉長恒明、関島良樹、池田修一、亀谷富由樹
    • 学会等名
      第57回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(神戸)
    • 年月日
      2016-05-18 – 2016-05-21
  • [学会発表] Recent progress in the treatment of hereditary ATTR amyloidosis-beginning of a new era of hereditary neurodegenerative disease therapy and genetic counseling-2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshiki Sekijima
    • 学会等名
      第13回国際人類遺伝学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館 (京都)
    • 年月日
      2016-04-03 – 2016-04-07
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Transthyretin-type Cerebral Amyloid Angiopathy in Post-transplant Patients with Hereditary ATTR Amyloidosis: Correlates between Clinical Findings and Amyloid-PET Imaging2016

    • 著者名/発表者名
      Yoshiki Sekijima, Masahide Yazaki, Kazuhiro Oguchi, Tsuneaki Yoshinaga, Shu-Ichi Ikeda
    • 学会等名
      第13回国際人類遺伝学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館 (京都)
    • 年月日
      2016-04-03 – 2016-04-07
    • 国際学会
  • [図書] アミロイドーシスのすべて2017

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 総ページ数
      250 (24-29)
    • 出版者
      医歯薬出版
  • [図書] 遺伝カウンセリングマニュアル2016

    • 著者名/発表者名
      関島良樹
    • 総ページ数
      472 (71-74, 75-78,83-84, 86-87, 97-100)
    • 出版者
      南江堂

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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