ATTRアミロイドーシスの早期診断・治療最適化を可能にするバイオマーカーの開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09336
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 関島 良樹 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (60322715)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アミロイドーシス / トランスサイレチン

研究実績の概要

H29年度は，血中のミスフォールドしたTTRオリゴマーに特異的に結合するペプチドプローブを開発しH28年度までに採取した血液サンプルを用いて，解析を行った．その結果，健常者や遺伝子変異を有する未発症者に比べ遺伝性ATTRアミロイドーシス患者ではTTRオリゴマー濃度が高いこと，肝移植やTTR四量体安定化薬による治療でTTRオリゴマー濃度が低下することを示した．本プローブは本症の早期診断や治療の有効性評価に利用できる可能性がある．この結果は，国際誌（Sci Transl Med 9: eaam7621, 2017）に論文発表した．
さらに，非侵襲的なバイオマーカーとして，11C-Pittsburgh compound B (PIB)を用いたPETのATTRアミロイドーシス診療における有用性を検討した．従来PIB-PETは，脳画像のみが撮影されていたが，我々は本年度，PIB-PETの全身撮影を試み，その有用性を明らかにした．具体的には, 7名の遺伝性ATTRアミロイドーシス患者，1名のTTR遺伝子変異保因者，7名のALアミロイドーシス患者に対して全身PIB-PETを実施し，臨床症状および組織生検所見との対比を行ったその結果，PIB-PETは脳に加え，心臓，胃などの上部消化管，脾臓，涙腺，唾液腺，甲状腺，リンパ節，皮膚，筋肉などのアミロイド沈着を鋭敏に検出することが可能であることが明らかになった．このうち，心臓，胃に関しては臓器障害との関連が良好であり，脾臓，涙腺，唾液腺，甲状腺，リンパ節，皮膚，筋肉に関しては，臨床的に無症状のアミロイド沈着も検出できることが明らかになった．この結果は，国際誌（Eur J Nucl Med Mol Imaging 45: 452-461, 2018）に論文発表した．

研究成果

• [雑誌論文] Visualisation of multiple organ amyloid involvement in systemic amyloidosis using 11C-PiB-PET imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Ezawa N, Katoh N, Oguchi K, Yoshinaga T, Yazaki M, Sekijima Y
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging 巻: 45 ページ: 452-461
  • DOI: 10.1007/s00259-017-3814-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] First nationwide survey on systemic wild-type ATTR amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y, Yazaki M, Ueda M, Koike H, Yamada M, Ando Y
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 25 ページ: 8-10
  • DOI: 10.1080/13506129.2017.1409706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis and management of transthyretin familial amyloid polyneuropathy in Japan: red-flag symptom clusters and treatment algorithm (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y, Ueda M, Koike H, Misawa S, Ishii T, Ando Y
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 13 ページ: 6
  • DOI: 10.1186/s13023-017-0726-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性ATTRアミロイドーシス (2018)
  • 著者名/発表者名: 関島良樹
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 36 ページ: 198-199
  • 国際共著
• [雑誌論文] ATTR型CAAの臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関島良樹
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 88 ページ: 300-304
  • 国際共著
• [雑誌論文] Tafamidis for the Treatment of Hereditary Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Case Report (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Inomata T, Kaida T, Iida Y, Ikeda Y, Nabeta T, Ishii S, Maekawa E, Naruke T, Koitabashi T, Kitamura E, Sekijima Y, Ako J
  • 雑誌名: Cardiology 巻: 137 ページ: 74-77
  • DOI: 10.1159/000455089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac amyloidosis associated with amyloidogenic transthyretin V122I variant in an elderly Japanese woman (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga T, Yazaki M, Ohno M, Komada S, Koyama J, Sekijima Y
  • 雑誌名: Circ J 巻: 81 ページ: 893-894
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked biochemical difference in amyloid proportion between intra- and extraocular tissues in a liver-transplanted patient with hereditary ATTR amyloidosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga T, Yazaki M, Kametani F, Sekijima Y, Iesato Y, Miyahara T, Tsuchiya-Suzuki A, Sano K, Higuchi K, Ikeda SI
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 24 ページ: 17-23
  • DOI: 10.1080/13506129.2016.1276055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pseudo-homozygous mutation due to a primer site polymorphism in hereditary ATTR amyloidosis -A pitfall of PCR-based genetic testing (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Matsushima M, Yabe I, Matsuda K, Nagai A, Kano T, Yamada M, Sekijima Y, Sasaki H
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 24 ページ: 66-67
  • DOI: 10.1080/13506129.2017.1307821
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide probes detect misfolded transthyretin oligomers in the plasma of hereditary amyloidosis patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Schonhoft JD, Monteiro C, Plate L, Eisele YS, Kelly JM, Boland D, Parker CG, Cravatt BF, Teruya S, Helmke S, Maurer M, Berk J, Sekijima Y, Novais M, Coelho T, Powers ET, Kelly JW
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 9 ページ: eaam7621
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aam7621
  • 査読あり
• [雑誌論文] アミロイドニューロパチーの診断と治療の最前線 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関島良樹
  • 雑誌名: Peripheral Nerve 巻: 28 ページ: 246-250
  • 国際共著
• [学会発表] Japanese consensus of treatments for hereditary ATTR amyloidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y, Ueda M, Koike H, Misawa S, Ando Y
  • 学会等名: The XVIth International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tools to define the earliest diagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y
  • 学会等名: The XVIth International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] First nationwide survey on systemic wild-type ATTR amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y, Yazaki M, Ueda M, Koike H, Yamada M, Ando Y
  • 学会等名: The XVIth International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment for ATTR Amyloidosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y
  • 学会等名: Samsung amyloidosis symposium 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prevalence of Transthyretin-type cerebral amyloid angiopathy in ATTR-FAP patients and its early diagnosis using PiB-PET Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y
  • 学会等名: 2017 Peripheral Nerve Society Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Current topics in Amyloidosis -from Alzheimer disease to ATTR amyloidosis- (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アミロイドーシス全国疫学調査における本邦の野生型ATTRアミロイドーシス診療の実態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関島良樹，矢崎正英，植田光晴，小池春樹，山田正仁，安東由喜雄
  • 学会等名: 第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 野生型ATTRアミロイドーシスの早期診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関島良樹
  • 学会等名: 第5回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性ATTRアミロイドーシスの病態に基づいた疾患修飾療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関島良樹
  • 学会等名: 第35回日本神経治療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Transthyretin (ATTR)-type cerebral amyloid angiopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演