| 研究課題/領域番号 |
15K09342
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
立石 貴久 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50423546)
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| 研究分担者 |
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
真崎 勝久 九州大学, 医学研究院, 助教 (90612903) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / 変異SOD1トランスジェニックマウス / マクロファージ / 末梢神経 / ミクログリア / M2 |
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| 研究実績の概要 |
神経難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の動物モデルである変異SOD1トランスジェニックマウス(mSOD1-Tg)では、生後12週ごろから両下肢の筋力低下が発症し、生後20週頃に呼吸筋麻痺で死亡する。当初私たちは、これらの筋力低下の原因である神経細胞の減少の重要な要因として脊髄におけるグリア細胞の異常な活性化を考えていたが、予想と反し、中枢のグリア炎症は発症前はあまり活性化しておらず、末期になっても末梢血の浸潤などはあまり認められないことが明らかとなった。しかしその一方で、生後8週という発症よりずっと以前から末梢神経への変異SOD1蛋白蓄積がおこり、同時期に末梢血マクロファージの浸潤が顕著に見られることが明らかとなった。これらのマクロファージは変異SOD1蛋白を内包しており、貪食していると考えられた。また、髄鞘や軸索も貪食している様子も観察されたことから、神経障害性に働いているのか、神経保護的に作用しているのか明らかでなかった。これらのマクロファージ機能解析のため、マクロファージの遊走因子MCP-1の受容体CCR2欠損マウスをmSOD1-Tgと交配し、マクロファージの細胞表面にCCR2を発現していないmSOD1マウスを独自に開発し疾患の経過観察を行ったところ、CCR2欠損マウスで疾患進行の促進を認めた。同マウスの末梢神経では確かにマクロファージの浸潤が抑制されていた一方、変異SOD1蛋白の蓄積は増加していた。また、末梢神経に浸潤するマクロファージはアルギナーゼ1という保護的活性化のマーカーを発現していた。このことから、少なくとも末梢神経に浸潤するマクロファージはmSOD1-Tgの病態においては神経保護的に働くことが初めて明らかとなった。
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