HTLV-1の炎症原因遺伝子HBZによるHAM発症機構の解明とその制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09345
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 齊藤 峰輝 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40398285)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: HTLV-1 / HBZ / 慢性炎症 / 感染防御 / 自己抗体

研究実績の概要

HTLV-1のマイナス鎖にコードされるHTLV-1 bZIP factor（HBZ）は発がん及び慢性炎症形成の原因遺伝子であるが、その塩基配列には2つの型が存在し、サブグループ A型を持つ感染者はB型を持つ感染者よりHAM発症リスクが約2倍高いことが報告されている。そこで本研究では、ウイルス型特異的HBZの標的遺伝子構成の差を明らかにすることでHAM発症に関連する治療標的を同定し、その病因的意義の解明と新規治療薬開発につながる研究シーズの発掘を試みた。テトラサイクリン遺伝子発現調節システムを用いて、ヒトCD4陽性T細胞中で各ウイルス型特異的HBZにより発現誘導される遺伝子を網羅的に同定した結果、HBZの標的遺伝子の誘導効率にサブグループ間で明らかな差があること、HBZが多種多様なnon-coding RNAを強力に発現誘導することを見出した。さらに、感染者の臨床検体を用いてHBZおよびその標的遺伝子の動態を検討したところ、末梢血単核球（PBMC）におけるHBZ蛋白発現量に検体間で大きな差があること、全てのHAM患者および無症候性キャリアーで抗HBZ抗体が検出されるが、検出頻度は約10－16%と他のHTLV-1関連ウイルス蛋白質（90%以上）に比較して著しく低いこと、PBMC中のHBZ mRNA発現量とHBZ蛋白発現量、血漿中の抗HBZ抗体価との間に有意な相関が認められないことが明らかになった。HBZによる発現誘導効率がウイルス型により異なる標的遺伝子の中には、多くの未報告の遺伝子のほかにHAM患者生体内で病態に伴って変動する細胞性因子が含まれていたことから、HAMの新規治療標的が含まれる可能性があり、さらなる解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] The CC chemokine ligand (CCL) 1, upregulated by the viral transactivator Tax, can be downregulated by minocycline: possible implications for long-term treatment of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Sejima H, Naito T, Ushirogawa H, Matsuzaki T, Matsuura E, Tanaka Y, Nakamura T, Takashima H.
  • 雑誌名: Virology Journal 巻: 14 ページ: 234
  • DOI: 10.1186/s12985-017-0902-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human T-cell Leukemia Virus Type I Tax genotype analysis in Okinawa, the southernmost and remotest islands of Japan: Different distributions compared with mainland Japan, and the potential value for the prognosis of aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakihama S, Saito M, Kuba-Miyara M, Tomoyose T, Taira N, Miyagi T, Hayashi M, Kinjo S, Nakachi S, Tedokon I, Nishi Y, Tamaki K, Morichika K, Uchihara J, Morishima S, Karube K, Tanaka Y, Masuzaki H, Fukushima T.
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 61 ページ: 18-24
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2017.08.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of plasma autoantibody against cancer testis antigen NY-ESO-1 in HTLV-1 infected individuals with different clinical status. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiohama Y, Naito T, Matsuzaki T, Tanaka R, Tomoyose T, Takashima H, Fukushima T, Tanaka Y, Saito M.
  • 雑誌名: Virology Journal 巻: 14 ページ: 130
  • DOI: 10.1186/s12985-017-0802-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いたHAM病態モデル動物の作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後川 潤，有島志保，安永純一朗，久保田龍二, 大島孝一，出雲周二，松岡雅雄，齊藤峰輝
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HAM/TSPにおけるTaxターゲット遺伝子CCL1の病因的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 瀬島寛恵, 松崎敏男, 松浦英治, 髙嶋 博, 齊藤峰輝
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HAM発症リスクに関連するHTLV-1遺伝子型特異的な宿主遺伝子の発現制御メカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内藤忠相、齊藤峰輝
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Plasma autoantibody against cancer testis antigen NY-ESO-1 in HTLV-1 infected individuals with different clinical status. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mineki Saito, Yasuo Shiohama, Tadasuke Naito, Toshio Matsuzaki, Eiji Matsuura, Reiko Tanaka, Takeaki Tomoyose, Takuya Fukushima, Hiroshi Takashima, Yuetsu Tanaka
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular analysis of HTLV-1 subgroups associated with the development of HAM/TSP. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tadasuke Naito, Mineki Saito
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
• [備考] 研究業績-川崎医科大学微生物学教室
  • URL: http://www.kawasaki-m.ac.jp/microbiology/info.html