研究課題
前頭側頭葉変性症(frontotemporal lobar degeneration: FTLD)は、アルツハイマー病、レビー小体型認知症に次ぐ認知症の原因疾患であり、社会的行動変化、感情変化が著明な初発症状である。罹患脳では神経細胞、グリアにユビキチン陽性封入体が観察され、FTLD-Uとも称される。最近、TAR DNA-binding protein of 43 kD(TDP-43)が細胞内封入体の主要構成タンパク質であることが確認され、TDP-43がFTLDの病態生理に与る仕組みに関心が寄せられている。従前のFTLD患者死後脳の病理学的、生化学的解析により、TDP-43のC末断片と凝集体の生成が観察されているが、それらの生起過程をin vivoで解析することができる脳内分子動態解析技術は、これまでになく、病態初期の分子病変の病理を詳解し、早期診断、根本的治療のためのin vivo分子イメージング技術の創出が俟たれていた。我々は、精神神経疾患病態脳での神経細胞死に与るプロテアーゼの一種、カスパーゼ-3の酵素活性を、神経細胞培養系でNMRを用い定量評価するための機能プローブを創製し、それにより、アポトーシスを誘導した神経細胞培養系におけるカスパーゼ-3の活性化を、リアルタイムで測定することに成功した。FTLD病態脳では、TDP-43が病態特異的に未同定のプロテアーゼの活性化により切断され、C末断片を生成するので、本研究ではTDP-43の切断領域ペプチドの一端をGd3+で、他端を19Fで標識したNMRプローブを新たに調製している。すなわち、カスパーゼ-3酵素活性の定量評価のためのNMR機能プローブを改変し、FTLD病態モデル培養細胞に導入し、病態プロテアーゼの活性化によるTDP-43のC末断片の生成を、NMRを用いてリアルタイムで定量解析している。
すべて 2019 2018
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)
Mov Disord
巻: in press ページ: in press
Plos ONE
巻: 13(5) ページ: e0196661
10.1371/journal.pone.0196661. eCollection 2018.
