| 研究実績の概要 |
【背景・目的】電位依存性カリウムチャネルKCNQ1は強力かつ普遍的な2型糖尿病の疾患感受性遺伝子として同定され，その重要性は国際的に広く認識されている．臨床的にはインスリン分泌への関与が示されているが,詳細な分子機構は不明である．そこで本研究では，KCNQ1に関する様々な遺伝子改変マウスならびに膵β細胞特異的な蛍光レポーターマウスの作製・解析を通じて，膵β細胞機能の制御，膵β細胞量の制御，膵β細胞の発生・分化・成熟に対してKCNQ1が担う生理的・病態生理的役割をin vivoで解明し，2型糖尿病治療薬としてのKCNQ1作動薬/阻害薬の可能性を検討する．
【結果】KCNQ1に関する遺伝子改変マウスとして，我々はKCNQ1の機能低下型(チャネルclose型)遺伝子変異マウスの同定に成功し，KCNQ1の機能低下型遺伝子変異マウスは明らかな耐糖能異常を示さないことを見出した．また，野生型のKCNQ1を膵β細胞で増加させた遺伝子改変マウス（RIP-wtKCNQ1-Tg）と，機能亢進型(チャネルopen型)KCNQ1を膵β細胞に発現させた遺伝子改変マウス(RIP-mtKCNQ1-Tg)についても作製に成功し，その表現型を解析した.独立した2つのラインで，膵β細胞においてKCNQ1の機能を亢進させた遺伝子改変マウス(RIP-mtKCNQ1-Tg)では，離乳後にインスリン分泌低下を伴う耐糖能異常が認められた．また，RIP-mtKCNQ1-Tgと，膵β細胞特異的な蛍光レポーターマウス(MIP-GFP-Tg)とを交配して得られたダブルTgマウスから単離膵島を採取し，膵β細胞を同定した上で電気生理学的解析を行ったところ，KCNQ1の機能を亢進させた遺伝子改変マウス由来の膵β細胞ではコントロールマウス由来の膵β細胞と比較して，高グルコース時の活動電位数が減少していることを見出した．
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