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2017 年度 実績報告書

膵β細胞における食事誘導性O-結合型糖修飾調節異常と、膵β細胞機能不全との関係

研究課題

研究課題/領域番号 15K09383
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

関根 理  滋賀医科大学, 医学部, その他 (00402719)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードO-結合型糖修飾 / 膵臓 / インスリン分泌 / 糖尿病
研究実績の概要

タモキシフェン誘導性膵島特異的OGT遺伝子ノックアウトマウスを作成した。
これまでの検討にて、膵島特異的OGT遺伝子ノックアウトマウスは、タモキシフェン誘導後4-5週(早期相)より一過性に体重及び血中インスリン値の上昇および低血糖を認めたが、その後血中インスリン値は減少していき、タモキシフェン誘導後10週(後期相)では血中インスリン値は対象マウスと比較して有意に低下していた。それと同時に空腹時血糖値の上昇及び体重減少を認め、糖尿病と同様の表現系を呈した。また、組織学的検討にて早期相並びに後期相の膵島におけるOGTやO-GlcNAc修飾蛋白の蛋白発現は低下していた。また、早期相では膵島内インスリン量の増加やIns2、Pdx1発現が増加していたが、後期相では膵組織に対する膵島面積は減少しており、膵島内インスリン蛋白発現の低下やIns1,2, MafAの発現が低下していた。また、透過型電子顕微鏡ではβ細胞においてインスリン顆粒の減少及び形態の乱れが認められた。さらにアポトーシスの評価のために行ったTUNEL染色では陽性細胞の増加を認めた。そして後期相ではND3-5, Mtco1, Cycなどミトコンドリア関連の遺伝子が増加しており、Ho1, Nqo1, Catalase, MnSODなどの酸化ストレス、抗酸化関連遺伝子も有意に増加していた。また、小胞体ストレスの増加が観察された。
一方、全身で作用するタモキシフェン誘導性OGT遺伝子ノックアウトマウスを作成した。このマウスは肝臓や骨格筋、膵臓や脂肪組織でのO-GlcNAc修飾蛋白の蛋白発現が減少していた。また、血糖低下を伴う致死性表現系を示した。
さらに、膵 β 細胞由来細胞株 MIN6に対してOGTのsi-RNAを投与したところ、OGT遺伝子発現の減少を認めた。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Lack of O-GlcNAcylation enhances exercise-dependent glucose utilization potentially through AMP-activated protein kinase activation in skeletal muscle2018

    • 著者名/発表者名
      Murata Koichiro、Morino Katsutaro、Ida Shogo、Ohashi Natsuko、Lemecha Mengistu、Park Shi-Young、Ishikado Atsushi、Kume Shinji、Choi Cheol Soo、Sekine Osamu、Ugi Satoshi、Maegawa Hiroshi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 495 ページ: 2098~2104

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.12.081

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Diverse metabolic effects of O-GlcNAcylation in the pancreas but limited effects in insulin-sensitive organs in mice2017

    • 著者名/発表者名
      Ida Shogo、Morino Katsutaro、Sekine Osamu、Ohashi Natsuko、Kume Shinji、Chano Tokuhiro、Iwasaki Kanako、Harada Norio、Inagaki Nobuya、Ugi Satoshi、Maegawa Hiroshi
    • 雑誌名

      Diabetologia

      巻: 60 ページ: 1761~1769

    • DOI

      10.1007/s00125-017-4327-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pivotal Role of O-GlcNAc Modification in Cold-Induced Thermogenesis by Brown Adipose Tissue Through Mitochondrial Biogenesis2017

    • 著者名/発表者名
      Ohashi Natsuko、Morino Katsutaro、Ida Shogo、Sekine Osamu、Lemecha Mengistu、Kume Shinji、Park Shi-Young、Choi Cheol Soo、Ugi Satoshi、Maegawa Hiroshi
    • 雑誌名

      Diabetes

      巻: 66 ページ: 2351~2362

    • DOI

      10.2337/db16-1427

    • 査読あり
  • [学会発表] Comprehensive Analysis to Reveal Physiological Role of O-GlcNAcylation in Glucose Metabolism by Using Tissue-Specific Ogt Knockout Mice2017

    • 著者名/発表者名
      SHOGO IDA, KATSUTARO MORINO, OSAMU SEKINE, NATSUKO OHASHI, SHINJI KUME, KANAKO IWASAKI, NORIO HARADA, NOBUYA INAGAKI, SATOSHI UGI, HIROSHI MAEGAWA
    • 学会等名
      American Diabetes Association 77th
    • 国際学会
  • [学会発表] Lack of O-GlcNAcylation Enhances Exercise-Dependent Glucose Utilization through Amp Kinase Activation in Skeletal Muscle2017

    • 著者名/発表者名
      KOICHIRO MURATA, KATSUTARO MORINO, SHOGO IDA, NATSUKO OHASHI, HIROTAKA IWASAKI, MENGISTU LEMECHA SHUKARE, OSAMU SEKINE, SHINJI KUME, SHI YOUNG PARK, CHEOL SOO CHOI, SATOSHI UGI, HIROSHI MAEGAWA
    • 学会等名
      American Diabetes Association 77th
    • 国際学会
  • [学会発表] Metabolic Switch by O-GlcNAcylation Is Essential for Cold-Induced Thermogenesis in Brown Adipose Tissue2017

    • 著者名/発表者名
      NATSUKO OHASHI, KATSUTARO MORINO, SHOGO IDA, OSAMU SEKINE, MENGISTU LEMECHA, SHINJI KUME, SHE YOUNG PARK, CHEOL SOO CHOI, SATOSHI UGI, HIROSHI MAEGAWA
    • 学会等名
      American Diabetes Association 77th
    • 国際学会
  • [学会発表] 膵β細胞のO-GlcNAc修飾はインスリン分泌とβ細胞の恒常性維持に重要である2017

    • 著者名/発表者名
      井田 昌吾、森野勝太郎、大橋夏子、久米真司、関根 理、岩崎可南子、原田範雄、稲垣暢也、卯木 智、前川 聡
    • 学会等名
      日本糖尿病学会年次学術集会 第60回
  • [学会発表] 骨格筋におけるO-GlcNAc修飾の低下はAMPK活性化を介して糖利用の亢進をもたらす2017

    • 著者名/発表者名
      村田 幸一郎、森野勝太郎、井田昌吾、大橋夏子、岩﨑広高、Mengistu Lemecha Shukare、関根 理、久米真司、卯木 智、前川 聡
    • 学会等名
      日本糖尿病学会年次学術集会 第60回
  • [学会発表] 褐色脂肪組織のO-GlcNAc修飾は寒冷環境における熱産生に重要である2017

    • 著者名/発表者名
      大橋夏子、森野勝太郎、井田昌吾、関根 理、Mengistu Lemecha, 久米真司、Shi-Young Park、Cheol Soo Choi、卯木 智、前川 聡
    • 学会等名
      日本糖尿病学会年次学術集会 第60回
  • [図書] 医薬ジャーナル 糖尿病の最新治療と総合戦略 SGLT2阻害薬2017

    • 著者名/発表者名
      関根 理、前川 聡
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      医薬ジャーナル社
  • [図書] 月刊糖尿病 今、明かされたSGLT2阻害薬の多面的作用と適正使用 SGLT2阻害薬に期待される臨床効果2017

    • 著者名/発表者名
      関根 理、前川 聡
    • 総ページ数
      12
    • 出版者
      医学出版

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公開日: 2018-12-17  

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