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【背景】われわれは、膵beta細胞に発現する分子として、sphingosine kinase 1-interacting protein (SKIP)を同定した。SKIPは、A-kinase anchoring proteins (AKAPs)ファミリーに属する分子として報告されているが、膵beta細胞におけるSKIPの役割は明らかでなく、本研究においてインスリン分泌に及ぼす影響を検討した。
【方法】SKIP欠損 (SKIP-mCherryノックイン、SKIP-/-)マウスを作製し検討した。
【結果】mCherry（SKIP）は膵β細胞に発現していたが、α細胞には発現していなかった。SKIP-/-では、SKIP+/+に比べipGTT後の血糖値は、30分および60分で有意に低下し、血糖－時間曲線下面積(BG-AUC)が約15％減少した。インスリン値は15分及び60分でそれぞれ有意に上昇し、インスリン－時間曲線下面積(insulin-AUC)が増加した。また、exendin-4の存在下でのIpGTTでは、SKIP+/+に比べSKIP-/-では、血糖値に変化はなく、insulin-AUCは差異がなかった。SKIP-/-膵島では11.1 mM と16.8mMグルコース刺激下でインスリン分泌が約2.5倍に増強した。しかし、exendin-4存在下のインスリン分泌に差は認められなかった。このことから、SKIP-/-膵β細胞では、グルコース感受性が増加し、グルコース刺激単独でインスリン分泌が最大限になることが示唆された。分子機序の解明では、既知の機序以外の機構が想定された。
【結論】SKIPは膵β細胞に発現し、同分子の欠損は、cAMP、PDE、SPHK非依存性にGSISを増強した。以上から、SKIPは、これまで報告されている経路とは独立した経路を介してGSISを調整することが考えられた。
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