研究課題
インスリンによる代謝作用の発現に中心的な役割を担う分子PDK1の脂肪細胞特異的ノックアウトマウス（Adipo-PDK1KO マウス）は、脂肪細胞の広範な機能不全により、インスリン抵抗性と非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を呈する。一方、インスリンシグナルにおいてPDK1下流に位置する転写因子FoxO1を脂肪細胞特異的に追加欠損する脂肪細胞特異的PDK1/FoxO1ダブルノックアウトマウス（Adipo-PDK1/FoxO1DKOマウス）において、インスリン抵抗性とNASHは顕著な改善を示す。すなわち、脂肪細胞のPDK1-FoxO1経路は、これらの病態に密接に関与するものと考えられる。代表者は、インスリン抵抗性とNASH発症・進展のメカニズムを明らかにするために、Adipo-PDK1KOマウスとAdipo-PDK1/FoxO1DKOマウスを用いたオミックス解析を行い、発現量の変化する液性因子を探索した。その結果、Adipo-PDK1KOマウスにおいて脂肪組織中および血中濃度が増加し、Adipo-PDK1/FoxO1DKOマウスにおいてその増加が回復する液性因子を同定した。さらに両マウスの脂肪組織を用いたマイクロアレイ解析を行い、この液性因子の量の調節に関与する遺伝子発現がAdipo-PDK1KOマウスにおいて増加し、Adipo-PDK1/FoxO1DKOマウスにおいて回復することを見出した。
2: おおむね順調に進展している
代表者らが作製した2つのモデルマウスのオミックス解析により、インスリン抵抗性と非アルコール性脂肪性肝炎に関与することが示唆される液性因子とその産生に関与する遺伝子を当初の計画通り同定した。
今回同定した液性因子が、実際にインスリン抵抗性や非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病態に関与するかどうかを検証する。具体的には、この液性因子の産生酵素の阻害剤や受容体に対する拮抗剤を脂肪細胞特異的ノックアウトマウス（Adipo-PDK1KO マウス）に投与し、インスリン抵抗性やNASHに対する効果を検討する。また、今回同定した液性因子の産生酵素の脂肪細胞特異的トランスジェニックマウスを作製し、インスリン抵抗性やNASHの発症・進展における同酵素の意義を明らかにする。
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