熱応答性ストレス反応経路活性化を介した抗炎症・抗糖尿病効果の分子機構解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09394
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 近藤 龍也 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (70398204)
• 研究分担者: 荒木 栄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10253733)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 抗炎症 / ミトコンドリア

研究実績の概要

研究１　(in vitro)インスリン標的臓器である肝臓、筋肉、脂肪由来の細胞株および膵β細胞株においてMETの抗炎症作用を検討するため、高血糖あるいは高脂肪酸刺激後に細胞毎に網羅的遺伝子発現変化の解析を行った。網羅的遺伝子変動データは、下記マウスデータと統合した。
研究2　(in vivo)肥満糖尿病モデルマウス（高脂肪食負荷マウス、db/dbマウス）の各臓器（肝臓・筋肉・皮下脂肪・内臓脂肪）を用いて、MET施行の有無による網羅的遺伝子発現変化を検討した。マウスでも網羅的遺伝子発現解析を実行し、以下のような遺伝子発現変化を確認した。筋肉、肝臓、皮下脂肪、内臓脂肪を分離しMET施行のあるなしで遺伝子発現変化を網羅的に検討した。興味深いことに臓器は異なっても、黄色網掛けで示す炎症惹起性遺伝子発現は明らかな低下を示し、一方で緑色網掛けで示すミトコンドリア関連遺伝子群は発現増加が確認された。その中でも内臓脂肪においては、発現の変動を示す遺伝子群が多くまた変化率も大きかったことから、METの重要なターゲットであろうと考えられた。（データパネルは研究成果報告書に記載）
研究３　(in vivo human)ヒト2型糖尿病患者を対象にMETを行う前後で末梢血単球を単離し、炎症惹起性形質の変化を検討するため、単離単球からmRNAを抽出し、炎症性サイトカインの発現レベルを検討した。MET治療前後で、JNK活性化やNF-kB核移行が低下し、炎症抑制作用を示していることが臨床的にも明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of pemafibrate (K-877), a selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator, in patients with dyslipidemia: Results from a 24-week, randomized, double blind, active-controlled, phase 3 trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi S, Arai H, Yokote K, Araki E, Suganami H, Yamashita S, K-877 Study Group
  • 雑誌名: J Clin Lipidol. 巻: 1 ページ: 173~184
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2017.10.006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical course and pathophysiological investigation of adolescent gestational diabetes insipidus: a case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Nakamura M, Kitano S, Kawashima J, Matsumura T, Ohba T, Yamaguchi M, Katabuchi H, Araki E
  • 雑誌名: BMC Endocr Disord. 巻: 1 ページ: 4
  • DOI: 10.1186/s12902-018-0234-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of microRNA that represses IRS-1 expression in liver. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Igata M, Kondo T, Kitano S, Takaki Y, Hanatani S, Sakaguchi M, Goto R, Senokuchi T, Kawashima J, Furukawa N, Motoshima H, Araki E
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 1 ページ: e0191553
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191553.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of local macrophage growth ameliorates focal inflammation and suppresses atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishii N, Fukuda K, Murakami S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Koga T, Yamagata K, Takeya M, Araki E
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 1 ページ: in press
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310320.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of dapagliflozin over 1?year as add-on to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: the DAISY (Dapagliflozin Added to patients under InSulin therapY) trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Eiichi、Onishi Yukiko、Asano Michiko、Kim Hyosung、Yajima Toshitaka
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: 19 ページ: 562～570
  • DOI: 10.1111/dom.12853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New glycemic targets for patients with diabetes from the Japan Diabetes Society (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Eiichi、Haneda Masakazu、Kasuga Masato、Nishikawa Takeshi、Kondo Tatsuya、Ueki Kohjiro、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 8 ページ: 123～125
  • DOI: 10.1111/jdi.12600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Causes of death in Japanese patients with diabetes based on the results of a survey of 45,708 cases during 2001-2010: Report of the Committee on Causes of Death in Diabetes Mellitus (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Jiro、Kamiya Hideki、Haneda Masakazu、Inagaki Nobuya、Tanizawa Yukio、Araki Eiichi、Ueki Kohjiro、Nakayama Takeo
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 8 ページ: 397～410
  • DOI: 10.1111/jdi.12645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low glucose induces mitochondrial reactive oxygen species via fatty acid oxidation in bovine aortic endothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajihara Nobuhiro、Kukidome Daisuke、Sada Kiminori、Motoshima Hiroyuki、Furukawa Noboru、Matsumura Takeshi、Nishikawa Takeshi、Araki Eiichi
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 8 ページ: 750～761
  • DOI: 10.1111/jdi.12678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of K-877, a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator (SPPARMα), in combination with statin treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Yamashita S, Yokote K, Araki E, Suganami H, Ishibashi S, on behalf of the K-877 Study Group
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 261 ページ: 141~152
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.03.032.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential of Monocyte Count for the Assessment of Cardiovascular Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Yamamoto E, Tsujita K, Araki E
  • 雑誌名: Cardiovasc Pharmacol 巻: 6 ページ: 217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired balance is related to the progression of diabetic complications in both young and older adults (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukidome D, Nishikawa T, Sato M, Nishi Y, Shimamura R, Kawashima J, Shimoda S, Mizuta H, Araki E
  • 雑誌名: J Diabetes Complications. 巻: 8 ページ: 1275~1282
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2017.05.014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraoperative Scoring System to Predict Postoperative Remission in Endoscopic Endonasal Transsphenoidal Surgery for Growth Hormone-Secreting Pituitary Adenomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Shinojima N, Kawashima J, Kondo T, Hide T.
  • 雑誌名: World Neurosurg. 巻: 105 ページ: 375=385
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2017.05.162.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 2型糖尿病の成因と病態Update. (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 学会等名: 第52回糖尿病学の進歩. 専門医更新のための指定講演
• [学会発表] The Metabolic Roles of Heat Shock Protein 72 in Mice Model of Type 2 Diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 学会等名: The 77th ADA scientific meeting
• [学会発表] Semaglutide reduces HA1c and body weight across baseline HbA1c subgroups in the SUSTAIN 1-5 clinical trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bain S, Araki E, Desouza C, Garg S, Rose L, Tsoukas G, Bergan E, Karsb JD, DeVries J.
  • 学会等名: 53th EASD Annual Meeting
• [学会発表] The anti diabetic role of heat shock protein 72 in mice model of type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 学会等名: 53th EASD Annual Meeting
• [学会発表] Renal protective effect of sodium dependent glucose transporter 2 inhibitor in combination with the renin angiotensin system blockers in early stage of diabetic nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukidome D, Kajihara N, Hanatani S, Kawashima J, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: 53th EASD Annual Meeting
• [学会発表] Obesity-induced microRNA-222 impairs insulin signaling through the repression of IRS-1 expression in hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Igata M, Kondo T, Kitano S, Takaki Yuki, Hanatani S, Goto R, Senokuchi T, Kawashima J, Furukawa N, Motoshima H, Araki E
  • 学会等名: 53th EASD Annual Meeting
• [学会発表] The therapeutic potential of heat shock protein 72 in mice model of type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, MIyakawa N, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 学会等名: IDF congress 2017
• [学会発表] Impaired balance strongly correlated with advanced microvascular complications in younger participants with diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukidome D, Kajihara N, Hanatani S, Kawashima J, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: IDF congress 2017
• [学会発表] 慢性炎症とインスリン抵抗性：熱ストレス応答経路の関与. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 北野さやか, 後藤理英子, 小野 薫, 松村 剛, 井形元維, 河島淳司, 本島寛之, Mariam Piruzyan, 甲斐広文, 荒木栄一
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会総会 シンポジウム
• [学会発表] 「1型糖尿病の成因と治療：最近の新展開」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、荒木栄一
  • 学会等名: 第17回 内分泌学会九州地方会九州支部 教育講演
• [学会発表] 動脈硬化と体質. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 瀬ノ口隆文, 荒木栄一
  • 学会等名: 第67回日本体質医学会年次学術集会 シンポジウム
• [学会発表] 分子糖尿病学から新規糖尿病治療法開発を目指して. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会九州地方会. 宮崎
• [学会発表] SGLT-2阻害薬によるマクロファージ活性抑制を介した糖尿病大血管症進展抑制効果の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 村上彩子, 瀬ノ口隆文, 石井規夫, 山田沙理恵, 守田雄太郎, 西田周平, 久木留大介, 本島寛之, 近藤龍也, 沼田朋大, 荒木栄一
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病合併症学会, ワークショップ
• [学会発表] 糖尿病病態の分子生物学的解析と新規糖尿病治療法開発への応用. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 学会等名: 日本医師会設立70周年記念式典並びに医学大会. 医学賞受賞講演
• [学会発表] 分子糖尿病学から新規糖尿病治療法開発を目指して. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第55回総会. 特別講演
• [学会発表] 肥満2型糖尿病に対する熱ショック応答経路活性化の臨床的有効性. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 北野さやか, 後藤理英子, 小野 薫, 松村 剛, 井形元維, 河島淳司, 本島寛之, 甲斐広文, 荒木栄一
  • 学会等名: 第114回日本内科学会講演会.
• [学会発表] Heat Shock Protein 72ノックアウトマウスにおける糖代謝異常発生機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 北野さやか, 近藤龍也, 荒木栄一
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会総会.
• [学会発表] 平成28年熊本地震」における糖尿病患者の血糖コントロールに関わる因子の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 宮川展和, 石井則夫, 井形元維, 吉永佳代, 久木留大介, 河島淳司, 瀬ノ口隆文, 松村剛, 本島寛之, 荒木栄一
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会九州地方会.
• [学会発表] Heat Shock Protein 72ノックアウトマウスにおける糖代謝異常発生機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 北野さやか, 近藤龍也, 小野 薫, 後藤理英子, 高木優樹, 花谷聡子, 井形元維, 河島淳司, 本島寛之, 荒木栄一
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会九州地方会.
• [図書] 特集／激増する糖尿病の診療最前線 糖尿病診断の進め方. (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, 荒木栄一
  • 総ページ数: 198
  • 出版者: 臨床と研究 96(1):7-14, 2018
• [図書] 2型糖尿病におけるHDL亜分画とインスリン抵抗性との関連. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 松嶋和美, 杉内博幸, 荒木栄一
  • 総ページ数: 155
  • 出版者: The Lipid 28(1):92-97, 2017
• [図書] 微弱電流と温熱刺激による新規糖尿病治療. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、荒木栄一
  • 総ページ数: 218
  • 出版者: 実験医学増刊 35(2):163-165, 2017
• [図書] 座談会「Islet Equality」創刊5年を振り返る-膵島研究の変遷- (2017)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝, 荒木栄一, 石原寿光, 稲垣暢也, 寺内康夫
  • 総ページ数: 119
  • 出版者: Islet Equality 6(1):5-18, 2017
• [図書] 熊本宣言2013とその後について. 糖尿病診療に役立つ情報誌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 総ページ数: 98
  • 出版者: つなぐ 04 Spring: 2-3, 2017
• [図書] 成因と治療 3）マクロファージ. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 荒木栄一
  • 総ページ数: 524
  • 出版者: 糖尿病 60(7):481-484, 2017
• [図書] ペマフィブラートに適した病態：どのような患者が適しているのか. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 荒木栄一
  • 総ページ数: 231
  • 出版者: Progress in Medicine 37(9):1047-1050, 2017
• [図書] 糖尿病病態の分子生物学的解析と新規糖尿病治療法開発への応用. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一:
  • 総ページ数: 432
  • 出版者: 日本医師会雑誌 146(9):1845-1849, 2017
• [図書] 微弱電流と温熱刺激による新規糖尿病治療. 糖尿病 研究の“いま”と治療の“これから” (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 荒木栄一
  • 総ページ数: 188
  • 出版者: 実験医学増刊. Vol. 35, No. 2(増刊), pp163-168, 羊土社, 東京, 2017
• [図書] 微弱電流と温熱刺激による新規糖尿病治療. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、荒木栄一
  • 総ページ数: 143
  • 出版者: 実験医学増刊号. Vol. 35, No. 2（増刊）2017
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 総合医薬科学部門生体機能病態学講座 代謝内科学分野
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/met/research/index.html