| 研究課題/領域番号 |
15K09397
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
出崎 克也 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90337329)
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| 研究期間 (年度) |
2015-10-21 – 2018-03-31
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| キーワード | インスリン分泌 / 糖代謝 / 糖尿病 |
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| 研究実績の概要 |
糖尿病ではインスリン分泌促進ホルモンのGlucagon-like peptide-1 (GLP-1) の分泌が低下しており、インスリン分泌不全の一因と考えられているが、その病態生理は未解明である。本研究では、グレリンがGLP-1作用（インスリン分泌促進）の抑制に加え、生理的GLP-1分泌を抑制しており、グレリン分泌亢進が糖尿病におけるGLP-1分泌低下の原因であるという「グレリンの広範なGLP-1抑制作用」仮説の立証を行う。さらに、グレリン阻害によるGLP-1の分泌・作用増強を介した糖尿病治療を検討する。
グレリン投与は、マウスの経口グルコース負荷試験（OGTT）時の血中GLP-1分泌とインスリン分泌を低下させ、血糖上昇を増大させた。GLP-1分泌における内因性グレリンの役割を検討した結果、グレリン受容体拮抗薬の投与により内因性グレリン作用を阻害すると、マウスOGTT時の血中GLP-1分泌とインスリン分泌が促進し、血糖上昇が抑えられた。さらに、グレリンKOマウスやグレリン受容体KOマウスにOGTTを行った結果、血中GLP-1分泌とインスリン分泌が野生型マウスより亢進していた。以上より、内因性グレリンが生理的GLP-1分泌を抑制していると考えられる。
グレリンによるGLP-1分泌抑制メカニズムを解明するために、GLP-1分泌細胞においてCa感受性蛍光タンパクを発現するGcg-GCaMP6マウスを作出した。
インスリン分泌を抑制するアドレナリンの詳細なβ細胞シグナル伝達を検討した結果、アドレナリンがグレリンと同様なシグナル伝達（TRPM2チャネル抑制）によりインスリン分泌を抑制することを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
グレリン受容体拮抗薬やKOマウスを用いて、内因性グレリンのGLP-1分泌抑制作用を見出した。
GLP-1分泌細胞においてCa感受性蛍光タンパクを発現するGcg-GCaMP6マウスの作出に成功した。
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| 今後の研究の推進方策 |
GLP-1分泌細胞においてCa感受性蛍光タンパクを発現するGcg-GCaMP6マウスを作出した。本マウスのin vitroおよびin vivo Caイメージングにより、グレリンによるGLP-1分泌抑制メカニズムを解明する。さらに、グレリン分泌異常が糖尿病におけるGLP-1分泌低下の原因である可能性を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
トランスジェニックマウス作成にかかる費用が当初予定より安く済んだ。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度予定の研究研究に加え、病態動物を用いた更なる研究推進を図る。
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