視床下部Aktの摂食と糖代謝における役割の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09398
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 小野 啓 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (10570616)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Akt / インスリン

研究実績の概要

視床下部弓状核においてインスリンが摂食を抑制すること，その経路にはPI3キナーゼの活性化が関与していることが報告されている。また，Akt基質であるFoxO1の抑制もまた摂食抑制に関与していることが報告されている。また，インスリンは同じ視床下部弓状核に作用して遠隔的に肝臓の糖産生を抑制すること，これにはPI3キナーゼ経路が関与していることも，代表者のグループをはじめとして複数の研究者らが報告している。
一方で，PI3キナーゼの活性化とFoxO1の抑制の中間点となるAktの活性化が同部位において摂食抑制や肝臓の糖産生抑制に関与するか否かという点についての報告はない。本研究はこの点を解明することを主眼に行った。
Sprague-Dawleyラットの視床下部弓状核にアデノウイルスを用いて恒常活性型Aktを過剰発現させたところ，予想に反して有意な摂食量および体重増加量の変化が認められなかった。これと対照的に，高脂肪食を摂餌した際に認められるインスリン抵抗性が，視床下部弓状核に恒常活性型Aktを過剰発現させると有意に改善することが，無麻酔非拘束条件下での正常血糖高インスリン血症クランプ法を用いた実験により明らかとなった。
この逆の実験として，視床下部弓状核においてAktを抑制する実験を行いつつあるが，データのばらつきが大きく，明確な結論を出すには至っていないため，さらなる実験を継続中である。また，Aktの基質であるFoxO1，GSK3βおよびPGC1αの恒常活性型変異体を同部位に過剰発現させた際のインスリン感受性についても解析を行っている。
一方で，肝臓におけるAkt下流分子の中でインスリンによる糖産生抑制効果に最も寄与している基質はどれであるかという疑問を解明するため，3種のAkt基質を比較したところ，FoxO1が最も重要な分子であることを解明し，論文報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of the Activation of Three Major Hepatic Akt Substrates on Glucose Metabolism in Male Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai Gota、Inoue Ikuo、Suzuki Tokuko、Sumita Takashi、Inukai Kouichi、Katayama Shigehiro、Awata Takuya、Yamada Tetsuya、Asano Tomoichiro、Katagiri Hideki、Noda Mitsuhiko、Shimada Akira、Ono Hiraku
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 2659～2671
  • DOI: 10.1210/en.2016-1969
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu, Keiichi Mori, Yasuka Matsunaga, Takeshi Yamamotoya, Koji Ueda, Yuki Inoue, Keiko Mitsuzaki-Miyoshi, Hideyuki Sakoda, Midori Fujishiro, Suguru Yamaguchi, Akifumi Kushiyama, Hiraku Ono, Hisamitsu Ishihara, Tomoichiro Asano
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 ページ: 11886-11895
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.780726
  • 査読あり
• [雑誌論文] The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Yusuke、Kokubo Hiroki、Bumdelger Batmunkh、Yoshizumi Masao、Yamamotoya Takeshi、Matsunaga Yasuka、Ueda Koji、Inoue Yuki、Inoue Masa-Ki、Fujishiro Midori、Kushiyama Akifumi、Ono Hiraku、Sakoda Hideyuki、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 ページ: 1704～1704
  • DOI: 10.3390/ijms18081704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut microbiota as a therapeutic target for metabolic disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Okubo Hirofumi、Nakatsu Yusuke、Kushiyama Akifumi、Yamamotoya Takeshi、Matsunaga Yasuka、Inoue Masa-ki、Fujishiro Midori、Sakoda Hideaki、Ohno Haruya、Yoneda Masayasu、Ono Hiraku、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Current Medical Chemistry 巻: 24 ページ: in press
  • DOI: 10.2174/0929867324666171009121702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trk-fused gene (TFG) regulates pancreatic β cell mass and insulin secretory activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya Takeshi、Nakatsu Yusuke、Kushiyama Akifumi、Matsunaga Yasuka、Ueda Koji、Inoue Yuki、Inoue Masa-Ki、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Kiyonari Hiroshi、Ishihara Hisamitsu、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 ページ: 13026
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13432-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 視床下部弓状核のAktは摂食調節とは独立してインスリン感受性を調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野 啓，横手 幸太郎
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 肝Foxo1は糖新生律速酵素と独立してインスリンによる糖代謝を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井豪太，小野啓，鈴木徳子，犬飼浩一，住田崇，片山茂裕，粟田卓也，井上郁夫，野田光彦，島田朗
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] これが知りたかった!糖尿病診療・療養指導Q&A 「インスリン分泌能とインスリン抵抗性はどのように評価し，どのように活用するのですか？」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野啓（分担執筆），岩本安彦（監修），吉田洋子（編集）
  • 総ページ数: 299
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 978-4-521-74523-7