１型糖尿病の自己免疫と臓器特異性を一元的に説明する遺伝子の同定と機能解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09404
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
• 研究分担者: 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: １型糖尿病 / 自己免疫 / 遺伝子 / 臓器特異性

研究実績の概要

本研究では、臓器特異的自己免疫疾患である１型糖尿病における根本的な２つの疑問、
「なぜ自己の細胞が攻撃されるのか？」と「なぜ膵β細胞だけが標的となるのか」を分子レベル解明し、１型糖尿病の予知・予防・治療法の構築に資する基盤情報を得ることを目的として解析を進めた。
「なぜ膵β細胞だけが標的となるのか」を解明するため、標的臓器の異なる自己免疫疾患として、１型糖尿病（標的臓器は膵β細胞）、自己免疫性甲状腺疾患（甲状腺）、円形脱毛症（毛包）を対象に相互関係とそれに関与する遺伝因子を解析した結果、HLAのクラスⅡハプロタイプが臓器特異性を規定し、DRB1*04:05-DQB1*04:01が膵β細胞、DRB1*08:03-DQB1*06:01が甲状腺、DRB1*15:01-DQB1*06:02が毛包へのターゲティングを規定することを見いだし、報告した。
一方、「なぜ自己の細胞が攻撃されるのか？」に関しては、最近のチェックポイント阻害薬治療にともなう様々な臓器に対する自己免疫疾患の発症からPD1パスウェイの関与が示唆されるが、１型糖尿病において免疫担当細胞におけるPD1の発現が低下していることを見いだし、報告した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

遺伝子改変動物の育種は進んでいるが、コントロールラインの発症率が低いことから表現型の比較解析がいまだ十分ではないため。

今後の研究の推進方策

モデル動物における遺伝子改変動物の育種を継続しながら、先行しているヒトにおける解析をさらに推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors of sudden death and cardiac arrest at the onset of fulminant type 1 diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi aden MY, Imagawa A, Iwahashi H, Shimomura I, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
  • 雑誌名: Diabetology Int 巻: なし
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0247-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organ Specificity in Autoimmune Diseases:Thyroid and Islet Autoimmunity in Alopecia Areata (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Kanto K, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 100 ページ: 1976-1983
  • DOI: 10.1210/jc.2014-3985
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression in Peripheral CD4＋ T-cells in Japanese Patients with Autoimmune Type 1 Diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 180 ページ: 452-457
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病の体質：予防と治療の個別化へむけて (2015)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第65回日本体質医学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 札幌（札幌コンベンションセンター）
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-05
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝：common variantからrare variantまで (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑由美子、能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: 下関（ぱしふぃっくびぃなす）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] Identification of genetic loci linked to type 1 diabetes susceptibility by linkage analysis with whole exome sequencing in clustered family (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Hosomichi K, Ikegami H
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society, 14th International Congress
  • 発表場所: Munich, Germany（Hilton Munich Park）
  • 年月日: 2015-04-12 – 2015-04-16
  • 国際学会