１型糖尿病の自己免疫と臓器特異性を一元的に説明する遺伝子の同定と機能解析

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09404
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
• 研究分担者: 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自己免疫 / 遺伝子 / 免疫寛容 / １型糖尿病 / バセドウ病 / 円形脱毛症 / 標的臓器

研究実績の概要

自己免疫疾患の標的臓器ならびに免疫寛容の破綻を一元的に説明する遺伝子・分子・パスウェイを同定し、正常免疫に抵触することなく自己免疫のみを制御する安全で確実な予防法・治療法の構築に資する基盤情報を得ることを目的として研究を進めた。
異なる臓器を標的とする自己免疫疾患として１型糖尿病（膵β細胞）、自己免疫性甲状腺疾患（甲状腺）、円形脱毛症（毛包）の相互関係を解析、検討した。バセドウ病患者235名、円形脱毛症患者110名、健常対照者211名を対象として、疾患合併の相互関係を検討するとともに、合併に寄与する遺伝因子として、既に報告しているHLA以外のno-HLA候補遺伝子に関する遺伝子タイピングを行った。その結果、バセドウ病には13.4％と高率に円形脱毛症を合併すること、家族歴に円形脱毛症を有する率も5.4％と高率であることが判明した。候補遺伝子解析の結果、CTLA4とTSHRがバセドウ病と有意の関連を示すこと、しかし円形脱毛症患者における甲状腺自己免疫の合併とは有意の関連を示さないことが明らかとなった。
この結果はDRB1*15:01-DQB1*06:02ハプロタイプがバセドウ病単独ならびに円形脱毛症に合併するバセドウ病の両者と有意の関連を示すという我々の以前の報告とは対照的結果であり、臓器特異性を決定する遺伝因子の中に、複数の自己免疫合併と単独の自己免疫で共通するものと異なる者があること、これらの全貌を解明して対応策を構築する必要を示唆する結果と考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒトにおいて異なる臓器に対する自己免疫疾患の相互関係を明らかにし、その基盤となる遺伝子、分子、パスウェイといった分子メカニズムを解明するプロジェクトは順調に成果を挙げて、英文原著ならびに学会発表で報告もしている。一方、モデル動物における解析は、」遺伝子改変動物の作成・維持ならびに表現型解析を進めているが、現時点で表現型に明らかな変化を認めないことから、今後、より詳細なsub-phenotypeの解析を進める必要がある。

今後の研究の推進方策

ヒトにおいて異なる臓器に対するの相互関係を明らかにし、その基盤となる遺伝子、分子、パスウェイといった分子メカニズムを解明するプロジェクトに関しては、これまでに集積してきた複数の臓器に対する自己免疫を合併する症例と単独の標的臓器に対する自己免疫の症例を駆使して、それぞれに関与する遺伝因子をさらに詳細に解析する。
モデル動物における解析は、既に確立し、繁殖維持している遺伝子改変動物の表現型を、組織・免疫学・分子レベルの面から、より詳細なsub-phenotypeとして解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Common phenotype and different non-HLA genes in Graves’ disease and alopecia areata (2017)
  • 著者名/発表者名: Taketomo Y, Noso S, Babaya N, Hiromine Y, Ito H, Kanto K, Niwano F, Oiso N, Kawada A, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 78 ページ: 185-189
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2016.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare HLA genotype in two siblings with type 1 diabetes in a Japanese family clustered with type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ina Y, Kawabata Y, Sakamoto R, Sekiguchi N, Ikegami H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 8 ページ: 762-765
  • DOI: 10.1111/jdi.12628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of fulminant type 1 diabetes mellitus, with a precipitous decrease in pancreatic volume, induced by nivolumab in malignant melanoma: analysis of HLA and CTLA-4 polymorphisms (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Shono-Saito T, Yamate T, Kai Y, Sakai T, Shimizu F, Yamada Y, Mori H, Noso S, Ikegami H, Kojima H, Fujiwara S, Hatano Y
  • 雑誌名: Brit J Dermatol 巻: 27 ページ: 184-185
  • DOI: 10.1684/ejd.2016.2923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic characteristics of non-insulin-requiring glutamic acid decarboxylase (GAD) autoantibody-positive diabetes: a nationwide survey in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasui J, Kawasaki E, Tanaka S, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kobayashi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0155643
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors of sudden death and cardiac arrest at the onset of fulminant type 1 diabetes mellitus (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi aden MY, Imagawa A, Iwahashi H, Shimomura I, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
  • 雑誌名: Diabetology Int 巻: 7 ページ: 281-288
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0247-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune checkpoint therapy and type 1 diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H, Kawabata Y, Noso S
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 7 ページ: 221-227
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0276-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identification of genetic variants co-segregated with islet-autoimmunity in multiplex families of type 1 diabetes by genome-wide exome analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Hosomichi K, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: Immunology of Diabetes Society, 15th International Congress 2017
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2017-01-20
  • 国際学会