１型糖尿病の自己免疫と臓器特異性を一元的に説明する遺伝子の同定と機能解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09404
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
• 研究分担者: 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: １型糖尿病 / 自己免疫疾患 / 臓器特異性 / 遺伝子

研究実績の概要

１型糖尿病における２つの根源的課題「なぜ自己の細胞が破壊されるのか？」と「なぜ膵β細胞だけが標的となるのか？」の両者を視野におき、両者に共通して関与する遺伝子・分子・メカニズムを同定・解析することを目的に研究を進めた。
標的臓器の異なる自己免疫疾患それぞれにおいて他臓器に対する自己免疫の有無を詳細に解析した結果、膵β細胞自己免疫（１型糖尿病）と甲状腺自己免疫、甲状腺自己免疫と毛包自己免疫（円形脱毛症）がそれぞれ相互に合併するのに対し、膵β細胞自己免疫と毛包自己免疫の合併は極めて稀であることが明らかとなった。これらの合併、非合併に関与する遺伝的基盤を解析した結果、HLAハプロタイプが各疾患の臓器特異性に大きく関与することが明らかとなった。具体的にはDR4が膵β細胞、DR8が甲状腺、DR2が毛包の特異性に関与するHLAとして同定された。HLAは免疫応答のマスターレギュレーターであるとともに、抗原結合ポケットの構造を介して抗原特異性にも関与することから、自己免疫と臓器特異性の両者に関与する重要な遺伝子であり、特にDR4 (DRB1*04:05-DQB1*04:01) は膵β細胞特異的自己免疫に関与する標的分子として、予知・予防・治療における重要な鍵分子となることが示された。HLA以外の遺伝子に関しては、甲状腺特異的な遺伝子としてCTLA4とTSHRが同定された。円形脱毛症との関連が報告されている遺伝子群は毛包特異性には関与せず、自己免疫全般に関与する可能性が示された。自己免疫と膵β細胞特異性の両者に関与する候補遺伝子であるMAFAを１型糖尿病モデルNODマウスでノックアウトした系統では発症が予想に反して抑制されること、そのメカニズムとして、膵β細胞特異的な調節性T細胞が増加し、ラ氏島炎部位に集積することが一因である可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Congenic mapping and candidate gene analysis for streptozotocin-induced diabetes susceptibility locus on mouse chromosome 11 (2018)
  • 著者名/発表者名: Maegawa Tomoki、Miyasaka Yuki、Kobayashi Misato、Babaya Naru、Ikegami Hiroshi、Horio Fumihiko、Takahashi Masahide、Ohno Tamio
  • 雑誌名: Mamm Genome 巻: - ページ: 273-280
  • DOI: 10.1007/s00335-018-9742-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin deficiency with and without glucagon: A comparative study between total pancreatectomy and type 1 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Niwano Fumimaru、Hiromine Yoshihisa、Noso Shinsuke、Babaya Naru、Ito Hiroyuki、Yasutake Sara、Matsumoto Ippei、Takeyama Yoshifumi、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.12799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of dosage and dosing frequency on the efficacy and safety of high-dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanto Kousei、Ito Hiroyuki、Noso Shinsuke、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Toma Junko、Niwano Fumimaru、Yasutake Sara、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Effects of dosage and dosing frequency on the efficacy and safety of high-dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.12755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 自己免疫疾患の標的臓器を決定する因子 －なぜ膵β細胞だけが攻撃されるのか－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、能宗伸輔、川畑由美子
  • 雑誌名: 日本体質医学会雑誌 巻: 80 ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common phenotype and different non-HLA genes in Graves’ disease and alopecia areata (2017)
  • 著者名/発表者名: Taketomo Y, Noso S, Babaya N, Hiromine Y, Ito H, Kanto K, Niwano F, Oiso N, Kawada A, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 78 ページ: 185-189
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2016.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare HLA genotype in two siblings with type 1 diabetes in a Japanese family clustered with type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ina Y, Kawabata Y, Sakamoto R, Sekiguchi N, Ikegami H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 8 ページ: 762-765
  • DOI: 10.1111/jdi.12628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features of cases of seroconversion of anti-glutamic acid decarboxylase antibody during the clinical course of type 2 diabetes: a nationwide survey in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Yoichi、Ikegami Hiroshi、Kawabata Yumiko et al.
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 8 ページ: 306-315
  • DOI: 10.1007/s13340-017-0312-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of fulminant type 1 diabetes mellitus, with a precipitous decrease in pancreatic volume, induced by nivolumab in malignant melanoma: analysis of HLA and CTLA-4 polymorphisms (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Shono-Saito T, Yamate T, Kai Y, Sakai T, Shimizu F, Yamada Y, Mori H, Noso S, Ikegami H, Kojima H, Fujiwara S, Hatano Y
  • 雑誌名: Brit J Dermatol 巻: 27 ページ: 184-185
  • DOI: 10.1684/ejd.2016.2923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case report: schwannoma arising from the unilateral adrenal area with bilateral hyperaldosteronism (2017)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Makutani Yukako、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Ito Hiroyuki、Taketomo Yasunori、Ueda Kazuki、Ushijima Hokuto、Komoike Yoshifumi、Yamazaki Yuto、Sasano Hironobu、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: BMC Endocr Disord 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12902-017-0225-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Whole-exome sequencing in rare families identified novel genetic variants for familial type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Hosomichi K, Babaya N, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: 53rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] Insulin dependency with and without glucagon: marked difference in insulin requirement between patients with total pancreatectomy and type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiromine Y, Noso S, Babaya N, Ito H, Niwano F, Matsumoto I, Takeyama Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • 学会等名: 53rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会