メタボ関連疾患における網羅的ゲノム・エピゲノム制御機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09409
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 庄嶋 伸浩 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00447393)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: メタボリックシンドローム / 糖尿病

研究実績の概要

メタボリックシンドロームや糖尿病などの代謝疾患は、内臓脂肪の蓄積とこれに伴うインスリン抵抗性が病態の根本にある。メタボリックシンドロームや糖尿病の増加は、遺伝因子としてゲノムDNAの変異とともに、環境因子が一因と考えられ、環境因子と関連するエピゲノムの重要性が考えられている。エピゲノム制御に関して、安定なゲノム修飾であるDNAのメチル化と、比較的動的なヒストン修飾の組み合わせが重要と考えられている。研究代表者は、ヒト脂肪組織のmRNAの網羅的検討により、内臓脂肪において皮下脂肪と比較してDNAメチル化や発現が有意に異なるエピゲノム変化を見出した。脂肪組織において、ゲノムワイドにDNAのメチル化の状態やmRNAの発現量や、ゲノムDNAの変異を調べ、糖尿病・メタボリックシンドロームにおけるゲノム・エピゲノム制御を統合的に解析した。重度の表現型を伴うゲノムDNAにおける変化については、そのゲノムDNAの変化に伴う蛋白の機能や立体構造の変化について解析した。ゲノム制御に関して、遺伝子のアミノ酸が変異することにより、糖尿病などの疾患の発症を促進し、アミノ酸変異の位置や種類が、疾患の重症度に関与することを明らかにした。DNAのメチル化による遺伝子発現の変化について網羅的に検討し、組織により特徴的なエピゲノム変化について明らかにした。この組織や表現型と関連したエピゲノム変化について、メタボリックシンドロームなどの病態へ関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] ゲノムワイド関連解析による糖尿病および糖尿病合併症の遺伝素因の解明と精密医療の実現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 庄嶋伸浩、山内敏正、鈴木顕、細江隼、門脇孝
  • 雑誌名: メディカルビューポイント 巻: 39 ページ: 2-3
• [雑誌論文] Weekly Versus Daily Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor Therapy for Type 2 Diabetes: Systematic Review and Meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Shojima N, Noma H, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 41 ページ: e52-e55
  • DOI: 10.2337/dc17-2095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors as add-on therapy to insulin for type 1 diabetes mellitus: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Shojima N, Noma H, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/dom.13260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biosimilar vs originator insulins: Systematic review and meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Kamata R, Ishinohachi K, Shojima N, Ananiadou S, Nom H, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/dom.13291
  • 査読あり
• [雑誌論文] 日本人2型糖尿病のインスリン抵抗性の特異性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 庄嶋伸浩、山内敏正、門脇孝
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 巻: 9 ページ: 15-22
• [雑誌論文] 多因子疾患2型糖尿病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 庄嶋伸浩、山内敏正、門脇孝
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 巻: 9 ページ: 57-64
• [雑誌論文] 肥満症に合併する健康障害と治療：耐糖能障害（2型糖尿病・耐糖能異常） (2017)
  • 著者名/発表者名: 庄嶋伸浩、山内敏正、門脇孝
  • 雑誌名: 最新医学 別冊 診断と治療のABC 128 肥満症 巻: 128 ページ: 88-96
• [雑誌論文] 肥満症に合併する代表的疾患の治療のポイント 耐糖能障害と高血圧 (2017)
  • 著者名/発表者名: 庄嶋伸浩、山内敏正、門脇孝
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 28 ページ: 36-44
• [雑誌論文] Glycemic control, mortality, secondary infection, and hypoglycemia in critically ill pediatric patients: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Shojima N, Hara K, Noma H, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Intensive Care Med 巻: 43 ページ: 1427-1429
  • DOI: 10.1007/s00134-017-4801-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Basis and Genotype-Phenotype Correlations of INSR Mutations Causing Severe Insulin Resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosoe J, Kadowaki H, Miya F, Aizu K, Kawamura T, Miyata I, Satomura K, Ito T, Hara K, Tanaka M, Ishiura H, Tsuji S, Suzuki K, Takakura M, Boroevich KA, Tsunoda T, Yamauchi T, Shojima N, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 ページ: 2713-2723
  • DOI: 10.2337/db17-0301
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝子パネル解析と蛋白質立体構造解析によるインスリン抵抗性の遺伝素因解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細江隼、門脇弘子、宮冬樹、高倉 美菜香、脇裕典、笹子敬洋、鈴木顕、角田達彦、庄嶋伸浩、山内敏正、門脇孝
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Dose-response Relationship between the Risk of Vasovagal Syncope and Body Mass Index. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohide Yamada, Shintaro Yanagimoto, Nobuhiro Shojima, Toshimasa Yamauchi, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: American Heart Association Quality of Care and Outcomes Research
  • 国際学会
• [学会発表] Severe Insulin Resistance Caused by Mutations in INSR: Genotype-phenotype Correlations and Structural Characterization of the Mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun Hosoe, Hiroko Kadowaki, Fuyuki Miya, Katsuya Aizu, Ichiro Miyata, Tomoyuki Kawamura, Kenichi Satomura, Takeru Ito, Ken Suzuki, Tatsuhiko Tsunoda, Toshimasa Yamauchi, Nobuhiro Shojima, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 77th Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] Tight glucose control in critically ill pediatric patients: A network meta-analysis of randomized controlled trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohide Yamada, Nobuhiro Shojima, Toshimasa Yamauchi, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 77th Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] Tight glucose control in critically ill pediatric patients: A network meta-analysis of randomized controlled trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohide Yamada, Nobuhiro Shojima, Toshimasa Yamauchi, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: The 53th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] Genotype-phenotype and structure-phenotype correlations of the insulin receptor gene mutations in patients with severe insulin resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun Hosoe, Hiroko Kadowaki, Fuyuki Miya, Minaka Takakura, Katsuya Aizu, Ichiro Miyata, Tomoyuki Kawamura, Kenichi Satomura, Takeru Ito, Kazuo Hara, Masaki Tanaka, Hiroyuki Ishiura, Shoji Tsuji, Ken Suzuki, Tatsuhiko Tsunoda, Nobuhiro Shojima, Toshimasa Yamauchi, Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 2017 American Society of Human Genetics (ASHG) Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] インスリン受容体遺伝子変異に関するタンパク質立体構造への影響と表現型の相関 (structure-phenotype correlation) (2017)
  • 著者名/発表者名: 細江隼、門脇弘子、宮冬樹、会津克哉、宮田市郎、川村智行、里村憲一、鈴木顕、高倉美菜香、角田達彦、山内敏正、庄嶋伸浩、門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 高度インスリン抵抗性を認める症例におけるインスリン受容体遺伝子変異の遺伝子型-表現型関連 (genotype-phenotype correlation) (2017)
  • 著者名/発表者名: 細江隼、門脇弘子、高倉美菜香、会津克哉、宮田市郎、川村智行、里村憲一、庄嶋伸浩、山内敏正、門脇孝
  • 学会等名: 第67回日本体質医学会総会
• [学会発表] インスリン受容体遺伝子フィブロネクチンタイプ3ドメインにおける遺伝子変異の蛋白質立体構造への影響と臨床的重症度の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細江隼、門脇弘子、宮冬樹、高倉美菜香、会津克哉、宮田市郎、川村智行、里村憲一、伊東建、原一雄、田中真生、石浦浩之、辻省次、鈴木顕、角田達彦、庄嶋伸浩、山内敏正、門脇孝
  • 学会等名: 第62回日本人類遺伝学会大会
• [備考] 東京大学医学部附属病院 糖尿病・代謝内科
  • URL: http://dm.umin.jp/
• [備考] 東大病院
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/