| 研究課題/領域番号 |
15K09410
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
和田 努 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 講師 (00419334)
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| 研究分担者 |
笹岡 利安 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | エストロゲン / Treg / 肥満 / 慢性炎症 / 糖代謝 |
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| 研究実績の概要 |
肥満による内臓脂肪の増大により、脂肪組織にはマクロファージを主体とする様々な免疫細胞が浸潤し、慢性炎症の進展を導く。雄性マウスにおいて、制御性T細胞（Treg)はこれらの炎症細胞の機能を抑制し慢性炎症を改善することが示されているが、我々は雌性マウスの脂肪組織において、高脂肪食負荷(HFD)による肥満では逆にTregが増加することを見出した。妊娠時に増加するエストロゲン(E2)はTregの分化と機能を亢進し免疫寛容機構を示すことから、雌雄で異なる脂肪組織のTregの増減の際にT細胞におけるE2作用の関与を想定し、T細胞特異的ERa欠損マウス（TKO)を作製し、本マウスに3か月間のHFD負荷を行いその代謝におよぼす影響を検討した。
雌性のTKOは通常食(Chow)、HFD負荷ともにコントロールのERa flox mouse(FL)と比較し酸素消費量や自発運動量に差異を認めず、同等の体重増加及び体脂肪蓄積を認めた。糖負荷試験による耐糖能にも差異を認めなかったがインスリン負荷試験によるインスリン感受性は改善する傾向が認められた。一方HFD負荷マウスにおいて、内臓脂肪組織のTregはKOではChowと比べHFDにより優位に減少し、またHFD負荷FLに比べてもKOで減少する傾向が認められた。しかしHFD負荷下の内臓脂肪組織におけるTNFa発現はKOで低下傾向、IFNgは優位な低下が認められた。
以上より、雌性のTKOではHFDにより内臓脂肪のTregが減少したことより、脂肪組織でのTreg誘導におけるE2作用の重要性が示唆された。慢性炎症に対する影響に関しては、今後結果を再検討し詳細な機序の解明を行う必要性を認めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
遺伝子改変マウスの繁殖に苦慮している。E2の免疫作用は受精・着床や妊娠の維持にも重要であることが報告されており、繁殖はできるが通常のマウスと比べ個体が得にくい状況が続いている。今後も継続して繁殖に努め研究を遂行する。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の成績により、雌性での脂肪組織へのTreg誘導にE2作用が重要であると考えられたが、慢性炎症に対する影響はTregの挙動のみでは説明できないため、今後同様の検討を再検し詳細な機序の解明を行う。またHFDでより顕著に肥満が誘導される雄性においても同様の検討を行い、若干異なった結果が得られていることから、今後雄性での影響も詳細に検討する。
さらに今回の検討ではTKOの代謝改善作用が軽度であったことから、E2作用が高い妊娠糖尿病病態でのTregの代謝への影響、および繁殖で苦慮していることから不育・不妊症の観点から検討を継続する予定である。
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