| 研究課題/領域番号 |
15K09415
|
|---|
| 研究機関 | 香川大学 |
|---|
研究代表者 |
村尾 孝児 香川大学, 医学部, 教授 (20291982)
|
|---|
| 研究分担者 |
大森 浩二 香川大学, 医学部, 准教授 (00263913) [辞退]
井町 仁美 香川大学, 医学部, 准教授 (80380187)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| キーワード | ABCA1 / HDL / 糖尿病 / 脂肪毒性 / 膵β脂肪 / 細胞内情報伝達系 / 転写調節 / 転写因子PREB |
|---|
| 研究実績の概要 |
１、GLP-1によるABCA1発現調節機構の解明
我々は膵β細胞の脂肪毒性に重要な役割をになうABCA1はGLP-1のアナログExendin-4投与により脂肪毒性が解除されることを明らかにした。プロテインキナーゼの網羅的検討にてCaMKK/CaMKIV pathwayが脂肪毒性にともない発現が低下し、インスリン合成分泌も減少した。細胞内情報伝達系CaMKK/CaMKIV pathwayは、ABCA1の発現をと主調節系である。この機序は、Exendin-4がCaMKK/CaMKIV pathwayを活性化し、ABCA1遺伝子発現をプロモーターレベルで刺激することであることを明らかにした。さらに今回の検討では、CaMKK/CaMKIV pathway活性化によるABCA1遺伝子発現メカニズム解明し、脂肪毒性の解除の治療方向性を示すことができた。
２、膵β細胞における新たな転写因子PREBによるABCA1発現調節メカニズムの解明
膵β細胞におけるPREBによるABCA1発現調節のメカニズムの解析をおこなった。また膵β細胞におけるPREB発現の意義について検討するためにPREB過剰発現トランスジェニックマウス（PREB-Tg;組み替えDNA承認番号：10219）を作成した。PREB-Tgマウスではコントロールマウスに比較して、予想通りABCA1の強発現が認めた。PREB-Tgマウスに高脂肪食を負荷したモデルでは、ブドウ糖負荷に対するインスリン分泌が改善し、脂肪毒性の改善が認められた。一方驚いたことには、膵ランゲルハンス島が増殖していた。PREBを活性化することにより、膵β細胞の脂肪毒性を解除することができることを明らかにした。
|
