肥満・糖尿病に基づく動脈硬化形成における小胞体ストレスの役割の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09416
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 石垣 泰 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50375002)
• 研究分担者: 佐々木 章 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40275540) ; 川崎 靖 岩手医科大学, 薬学部, 助教 (60385549)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肥満 / 小胞体ストレス / インスリン抵抗性 / 酸化ストレス

研究実績の概要

昨年までの予備実験に基づき、ヒト脂肪組織における遺伝子解析を行った。袖状胃切除術を施行された高度肥満者と早期胃癌のため胃切除術を施行された非肥満者の、胃大網の脂肪組織を採取した。抽出したmRNAを精製し遺伝子発現を検討した。代表的な炎症性サイトカインであるTNFαの発現は、高度肥満者では非肥満者の4.2倍の増強を認めた。また自然免疫を評価する意味で検討した樹状細胞マーカーのCD11cの発現は、肥満者で2.3倍上昇を認めた。次に小胞体ストレスマーカーのであるCHOPとGRP78の発現を確認したところ、高度肥満者でCHOPは1.7倍、GRP78は2.0倍に、いずれも有意に増加していた。以上の結果から、仮説通り日本人高度肥満者の内臓脂肪組織では炎症反応の亢進と小胞体ストレス応答の亢進が認められた。
並行して、脂肪細胞での小胞体ストレス応答亢進から導かれる炎症反応のメカニズムについてin vitroで解析を行った。培養脂肪細胞３T3-L1にツニカマイシンによって小胞体ストレスを誘導するとPPARγやアディポネクチンの発現が抑制された。すなわち脂肪細胞の分化が抑えられ、インスリン抵抗性を増悪する方向に脂肪細胞の質が変化していることが示唆された。この細胞でCHOPをノックダウンしておくことで、ツニカマイシン添加にともなうPPARγやアディポネクチンの発現低下が抑制された。したがって、健康的な脂肪細胞の質の維持には、CHOPを鍵とする小胞体ストレスの調節が重要な役割を果たしていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Repression of Adipose Tissue Fibrosis through a PRDM16-GTF2IRD1 Complex Improves Systemic Glucose Homeostasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Ikeda K, Chen Y, Alba DL, Stifler D, Shinoda K, Hosono T, Maretich P, Yang Y, Ishigaki Y, Chi J, Cohen P, Koliwad SK, Kajimura S.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 27 ページ: 180-194
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2017.12.005
• [雑誌論文] Serum cystatin C level is associated with carotid arterial wall elasticity in subjects with type 2 diabetes mellitus: A potential marker of early-stage atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko R, Sawada S, Tokita A, Honkura R, Tamura N, Kodama S, Izumi T, Takahashi K, Uno K, Imai J, Yamada T, Miyachi Y, Hasegawa H, Kanai H, Ishigaki Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 139 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2018.02.003
• [雑誌論文] Association of epicardial adipose tissue with serum level of cystatin C in type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murai T, Takebe N, Nagasawa K, Todate Y, Nakagawa R, Nakano R, Hangai M, Hasegawa Y, Takahashi Y, Yoshioka K, Ishigaki Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0184723
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heparin Cofactor II: A Novel Plausible Link of Obesity and Diabetes with Thrombosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Ishigaki Y
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 24 ページ: 1202-1203
  • DOI: 10.5551/jat.ED084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of alirocumab in patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with non-statin lipid-lowering therapy or the lowest strength of statin: ODYSSEY NIPPON study design and rationale. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Kondo A, Kiyosue A, Harada-Shiba M, Ishigaki Y, Tobita K, Kawabata Y, Ozaki A, Baccara-Dinet MT, Sata M.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis. 巻: 16 ページ: 121
  • DOI: 10.1186/s12944-017-0513-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal signals regulate obesity induced β-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Imai J, Izumi T, Takahashi T, Kawana Y, Takahashi K, Kodama S, Kaneko K, Gao J, Uno K, Sawada S, Asano T, Kalinichenko VV, Susaki EA, Kanzaki M, Ueda HR, Ishigaki Y, Yamada T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: 1930
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01869-7.
• [学会発表] 急性発症1型糖尿病と緩徐進行1型糖尿病におけるアディポサイトカインと脂肪分布の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 千田 愛、中川 理友紀、佐々木 可奈、中野 理恵子、村井 智美、小田 知靖、長澤 幹、高橋 和眞、石垣 泰
  • 学会等名: 第35回日本肥満症治療学会学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病における心臓周囲脂肪組織とシスタチンCの関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村井 智美、武部 典子、長澤 幹、八代 諭、中川 理友紀、中野 理恵子、千田 愛、半谷 真理、本間 博之、長谷川 豊、高橋 義彦、吉岡 邦浩、石垣 泰
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病男性における筋肉量とアディポカインの関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武部 典子、中野 理恵子、中川 理友紀、千田 愛、半谷 真理、冨樫 弘文、小田 知靖、長澤 幹、本間 博之、長谷川 豊、高橋 義彦、石垣 泰
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 肥満症診療Update (2017)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第27回臨床内分泌代謝
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive risk management for CVD prevention in diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第65回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演