レチノイドX受容体活性化によるCYP11B2抑制を標的にした新規降圧療法の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09420
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 箱田 明子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (70509398)
• 研究分担者: 菅原 明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90270834)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アルドステロン / 高血圧 / レチノイド / RXR / CYP11B2

研究実績の概要

我々はこれまで、レチノイドの抗動脈硬化作用、血管内皮保護作用や血管新生促進作用を明らかにしてきた。しかしながら、レチノイドが副腎アルドステロン合成酵素（CYP11B2）発現・アルドステロン分泌に及ぼす影響は未だ不明である。今回我々は、レチノイドX受容体（RXR）アゴニストであるPA024を用いて、以下の検討を行った。種々の濃度のPA024をヒト副腎皮質癌由来H295R細胞に添加した後に、CYP11B2 mRNA発現は定量PCRにて、CYP11B2プロモーター活性はルシフェラーゼアッセイにて、アルドステロン分泌はEIAにて、細胞内Ca2+濃度はCalcium Kit-Fluo 4にて、それぞれ解析した。興味深いことに、PA024はアンジオテンシンII誘導性のCYP11B2 mRNA発現、CYP11B2プロモーター活性、ならびにアルドステロン分泌を抑制した。Deletion mutantsを用いた解析では、-1521（全長）から-135の領域にかけてPA024による転写抑制が認められた。また、PA024投与により、転写因子NGFIBおよびNurr1のmRNA発現低下も認められた。一方で、PA024は細胞内Ca2+濃度や細胞増殖能には影響を及ぼさなかった。本研究から、RXRアゴニストPA024が、アルドステロン合成・分泌抑制をターゲットとした新規降圧・抗動脈硬化薬たり得る可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初の予定より進捗しており、本プロジェクトは順調に進捗している。

今後の研究の推進方策

今後は以下の実験を予定している。
１）RXRのsiRNAを投与することにより、PA024のアンジオテンシンII誘導性のCYP11B2発現抑制作用が減弱するか否かを検討する。
２）転写因子NGFIBおよびNurr1を過剰発現させることにより、、PA024のアンジオテンシンII誘導性のCYP11B2発現抑制作用がレスキューされるか否かを検討する。
３）つくば高血圧マウスにPA024を投与することにより、高血圧が改善されるか否かを検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of RXR agonists on cell proliferation/apoptosis and ACTH secretion/Pomc expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito-Hakoda A, Uruno A, Yokoyama A, Shimizu K, Parvin R, Kudo M, Saito-Ito T, Sato I, Kogure N, Suzuki D, Shimada H, Yoshikawa T, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Kure S, Ito S, Sugawara A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0141960
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141960.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Suppressive effects of retinoid X receptor (RXR) agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion, and blood pressure (2016)
  • 著者名/発表者名: Dai Suzuki, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Kyoko Shimizu, Naotaka Kogure, Hiroyuki Kagechika, Shigeo Kure, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: 41th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 発表場所: アメリカ合衆国ボストン市
  • 年月日: 2016-03-30 – 2016-03-31
  • 国際学会
• [学会発表] 種々のレチノイドX受容体アゴニストは、AtT20細胞の増殖・アポトーシス・Pomc発現・ACTH分泌に異なる影響を及ぼす (2015)
  • 著者名/発表者名: 箱田明子、宇留野晃、清水恭子、レハナ・パービン、横山 敦、吉川雄朗、工藤正孝、影近弘之、岩崎泰正、伊藤貞嘉、菅原 明
  • 学会等名: 第88回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京、ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] レチノイドX受容体アゴニストPA024が副腎CYP11B2発現・アルドステロン分泌に及ぼす影響の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 大、箱田明子、清水恭子、レハナ・パービン、宇留野晃、青木 聡、佐藤郁子、島田洋樹、小暮直敬、藤原幾麿、伊藤貞嘉、影近弘之、横山 敦、菅原 明
  • 学会等名: 第88回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京、ホテルニューオータニ
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [備考] 分子内分泌学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/org/health/84/index.html
• [備考] Molecular Endocrinology
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/english/org/health/84/index.html