レチノイドX受容体活性化によるCYP11B2抑制を標的にした新規降圧療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09420
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 箱田 明子 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (70509398)
• 研究分担者: 菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アルドステロン / 高血圧 / レチノイド / RXR / CYP11B2

研究実績の概要

RXRアゴニストであるPA024は、アンジオテンシン（A）Ⅱ誘導性のアルドステロン合成酵素（CYP11B2）mRNA発現、プロモーター活性、ならびにアルドステロン分泌を有意に抑制した。CYP11B2プロモーターにおけるAⅡ誘導性遺伝子発現にはNBRE-1、Ad5、Ad1/CREの3つのcis-elementsが存在することが知られているが、CYP11B2プロモーターのdeletion mutantsを用いた解析では、NBRE-1、Ad5配列を含む－1521から－106の領域にかけてPA024による転写抑制が認められ、point mutantsを用いた解析ではAd5配列の変異によりPA024によるCYP11B2プロモーター転写抑制効果が消失した。また、PA024投与によりAd5配列結合転写因子であるNGFIBおよびNURR1のmRNA発現低下が認められた一方で、NURR1過剰発現によりPA024によるCYP11B2プロモーター転写抑制効果が解除されたことから、Ad5配列に結合するNURR1の減少がCYP11B2転写活性の抑制に関与している可能性が考えられた。一方、PA024は細胞増殖能、アポトーシスおよび細胞内Ca2+濃度には影響を及ぼさなかった。PA024はアルドステロン合成経路に関わるStAR、HSD3β2、CYP21A2のmRNA発現も抑制した。siRNAによる内因性RXRαのノックダウンはPA024によるCYP11B2、NURR1 mRNA発現抑制効果を回復し、RXRα過剰発現はPA024によるCYP11B2 mRNA発現およびプロモーター転写抑制効果を増強したことから、PA024によるCYP11B2転写への負の調節がRXRαを介在して行われていることが示唆された。さらに、in vivoにおいてPA024はつくば高血圧マウスの収縮期および拡張期血圧を有意に抑制した。

研究成果

• [雑誌論文] The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Saito-Hakoda A, Yoshikawa T, Shimizu K, Kisu K, Suzuki S, Takagi K, Mizumoto S, Yamada S, van Kuppevelt TH, Yokoyama A, Matsusaka T, Sato H, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 33(1) ページ: 26-33
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx218.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppressive effects of RXR agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion and blood pressure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki D, Saito-Hakoda A, Ito R, Shimizu K, Parvin R, Shimada H, Noro E, Suzuki S, Fujiwara I, Kagechika H, Rainey WE, Kure S, Ito S, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(8) ページ: e0181055
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181055.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High glucose stimulates expression of aldosterone synthase (CYP11B2) and secretion of aldosterone in human adrenal cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Kogure N, Noro E, Kudo M, Sugawara K, Sato I, Shimizu K, Kobayashi M, Suzuki D, Parvin R, Saito-Ito T, Uruno A, Saito-Hakoda A, Rainey WE, Ito S, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 7(9) ページ: 1410-1421
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12277.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of NeuroD1 on the negative regulation of Pomc expression by glucocorticoid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Saito-Hakoda A, Shimada H, Shimizu K, Noro E, Iwasaki Y, Fujiwara K, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(4) ページ: e0175435
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175435.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] MEKT1, a novel PPAR-gamma agonist, significantly suppressed Pomc expression/ACTH secretion in AtT20 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Rehana Parvin, Akiko Saito-Hakoda, Hiroki Shimada, Erika Noro, Susumu Suzuki, Hiroyuki Miyachi Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会