自己免疫性下垂体疾患の発症メカニズムの解明と臨床応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09431
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 井口 元三 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (60346260)
• 研究分担者: 高橋 裕 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (70301281)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自己免疫性下垂体疾患 / 抗PIT-1抗体症候群 / 腫瘍随伴症候群

研究実績の概要

本研究では下垂体機能低下症患者において、申請者らが新規に同定した抗PIT-1抗体症候群を中心とした発症メカニズムの解析結果を踏まえて、自己免疫性下垂体炎の新たな診断・治療方法へ展開する事を目的としている。新規自己抗体のスクリーニングと抗原・抗体の解析を進めている。
これまで抗PIT-1抗体症候群の解析での大きな問題点として、病態を検討するに足る症例数が不足していることが挙げられる。この問題を解決するために、申請者らの施設において下垂体機能低下症患者170名の全リストを作成して詳細にカテゴライズをおこなった。
このデータベースを基に現在スクリーニング検査を行い、最近症例が増えつつある免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎症例の解析を行った。
並行して抗PIT-1抗体症候群症例の集積を行っている。その過程で一例の男性症例の追加と、世界で初めての女性症例一例を加えて、合計5症例となった。
抗PIT-1抗体症候群の発症メカニズムに関してはこれまで不明であったが、以前からPIT-1タンパクに対する免疫寛容の破綻が推測されていた。申請者らは患者胸腺腫瘍細胞中にPIT-1タンパクが異所性に発現していることを新たに見出した。症例を詳細に解析したところ患者胸腺摘出術後に抗PIT-1抗体の力価の低下とPIT-1特異的細胞障害性T細胞（CTL）の低下を証明した。（Sci Rep.2017）さらに核内転写因子であるPIT-1が細胞表面にHLAと共に抗原提示をするかに関してこれまで全く不明であったが、実際に提示されることを示し、PIT-1特異的細胞障害性T細胞（CTL）による細胞障害メカニズムの妥当性を証明した。
これらの新たな知見は、自己免疫性下垂体炎の原因として「腫瘍随伴症候群」と同様のメカニズムが関与している可能性を示し、これまでにない全く新しい疾患概念を提唱することが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Two Cases of Atezolizumab-Induced Hypophysitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanie K, Iguchi G, Bando H, Fujita Y, Odake Y, Yoshida K, Matsumoto R, Fukuoka H, Ogawa W, Takahashi Y.
  • 雑誌名: J Endocr Soc. 巻: 2 ページ: 91-95
  • DOI: 10.1210/js.2017-00414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A novel pathogenesis of isolated ACTH deficiency: Paraneoplastic syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Bando H, Iguchi G, Kanie K, Fujita Y, Odake Y, Yoshida K, Matsumoto R, Suda K, Fukuoka H, Ogawa W, Takahashi Y.
  • 学会等名: ENDO 2018 第100回米国内分泌学会議
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム 5 自己免疫性下垂体疾患の診断と治療 自己免疫性下垂体疾患の新たな病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井口元三,坂東弘教,高橋裕
  • 学会等名: 第28回 日本間脳下垂体腫瘍学会
• [学会発表] 当院で経験した免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎の8例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蟹江 慶太郎、井口 元三、坂東 弘教、立花 真理子、金谷 雅之、山田 倫子、藤田 泰功、小武 由紀子、吉田 健一 、松本 隆作、福岡 秀規、小川 渉 、高橋 裕
  • 学会等名: 第27回 日本内分泌学会 臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 肺大細胞神経内分泌癌を合併した傍腫瘍症候群としてのACTH単独欠損症の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂東弘教、井口元三、蟹江慶太郎、藤田泰功、小武由紀子、吉田健一、松本隆作、隅田健太郎、福岡秀規、小川渉、高橋裕
  • 学会等名: 第27回 日本内分泌学会 臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] シンポジウム21 IgG4関連疾患の基礎と臨床 IgG4関連下垂体炎の病態、診断と治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井口元三、坂東弘教、高橋 裕
  • 学会等名: 第90回 日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] CPC / 症例検討２視床下部下垂体の炎症性疾患 下垂体自己免疫の新たな病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井口元三、坂東 弘教、福岡 秀規、髙橋 裕
  • 学会等名: 第90回 日本内分泌学会学術総会
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌学分野 神経内分泌研究グループ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im2/doctor/activity/acti-04.html
• [備考] 胸腺腫による新たな自己免疫性下垂体疾患を発見―自己免疫発症メカニズムの解明につながる―
  • URL: http://www.kobe-u.ac.jp/NEWS/research/2017_02_21_01.html