弓状核－室傍核軸の概日リズムによる摂食・エネルギー代謝調節とその破綻機序の解明

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09442
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 中田 正範 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10305120)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 概日リズム / 室傍核 / 弓状核 / 時計遺伝子 / 摂食調節 / NUCB2/Nesfatin-1 / BMAL1 / AgRP

研究実績の概要

概日リズムは摂食・エネルギー代謝調節に重要であり、概日リズムの乱れが内分泌・代謝疾患を増悪する事が明らかになってきている。本研究では、摂食・エネルギー代謝調節の中枢である視床下部の弓状核-室傍核軸に着目し、弓状核－室傍核軸の概日リズムによる摂食・エネルギー代謝調節機構の解明を目的としてきた。
これまでに、室傍核NUCB2/Nesfatin-1ニューロンの概日リズムが、室傍核のオキシトシンニューロンの活性化を介して摂食の概日リズムを調節する事を明らかにしてきた。さらに、室傍核のNUCB2/Nesfatin-1ニューロンの概日リズム形成は、内分泌性FGFsのFGF21を含む代謝情報に依存する事も明らかにした。またオキシトシンは視交叉上核からの神経情報によっても制御されている事も明らかにした。これらの結果から、食事⇒代謝情報（FGF21,レプチン等）→NUCB2/Nesfatin-1ニューロン⇒オキシトシンニューロンの経路と光刺激→視交叉上核⇒オキシトシンニューロンの経路が摂食のリズム形成に重要である事が明らかになった。
オキシトシンニューロン特異的に時計遺伝子BMAL1またはNUCB2をノックアウトしたマウスを作成し、解析を行なったが、摂食行動および代謝における著明な変化は観察されなかった。この事から、オキシトシンの概日リズム形成は、NUCB2陽性の非オキシトシンニューロンによる調節を受けている事、さらにオキシトシンの自発性概日リズムの寄与も少ない事が示された。一方、摂食亢進系ニューロンのAgRPニューロン特異的BMAL１ノックアウトマウスは摂食行動の異常が認められた事から、弓状核－室傍核軸による摂食リズム調節系が存在する事が示唆された。また、室傍核特異的BMAL1ノックアウトマウスでも代謝異常が観察された。そこで、本研究を延長し、解析の完了を目指す。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究では当初、視床下部弓状核―室傍核軸による摂食・エネルギー代謝調節機構の解明を目指してきた。しかし、研究過程において弓状核―室傍核軸は非常に多岐の生理活動調節に重要であることがあきらかになり、研究が広範になり、時間を費やした。今後は、研究を集約することで、完結を目指す。

今後の研究の推進方策

これまでに、種々の遺伝子改変マウスを作成・解析してきた。その中で、弓状核―室傍核軸による摂食・エネルギー代謝調節における、NUCB2/Nesfatin-1およびオキシトシンニューロンの重要性を明らかにした。今後は、オキシトシンニューロンの活性化による生活習慣病治療に向けた基盤研究を推進している。

次年度使用額が生じた理由

当初の計画した遺伝子改変マウスの作成と機能解析により、研究仮説の検証を行った。本研究は視床下部弓状核―室傍核軸による摂食・エネルギー代謝調節機構の解明を目指してきたが、研究遂行中に弓状核―室傍核軸は非常に多岐の生理活動調節に重要であることが明らかになり、副次的な研究成果も見出した。その為、本研究を完遂するために時間が予想以上に必要となった。そこで、研究期間を延長を申請した。
現在、研究成果を学術論文として取りまとめ、投稿に向けて準備を行っている。それに関連する投稿費用と追加実験の費用として研究費の繰り越しを申請した。

研究成果

• [雑誌論文] The effects of adjunctive intranasal oxytocin in patients with schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Yoshida S, Nakata M, Yada T, Kunugi H.
  • 雑誌名: Postgrad Med. 巻: 130 ページ: 122-128
  • DOI: 10.1080/00325481.2018.1398592. Epub 2017 Nov 6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] GLP-1 release and vagal afferent activation mediate the beneficial metabolic and chronotherapeutic effects of D-allulose. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Sendo M, Dezaki K, Hira T, Sato T, Nakata M, Goswami C, Aoki R, Arai T, Kumari P, Hayakawa M, Masuda C, Okada T, Hara H, Drucker DJ, Yamada Y, Tokuda M, Yada T.
  • 雑誌名: Nat Commun. 2018 巻: 9 ページ: 113
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02488-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of AMPK-Regulated CRH Neurons in the PVH is Sufficient and Necessary to Induce Dietary Preference for Carbohydrate over Fat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Sato T, Tateyama M, Kageyama H, Maejima Y, Nakata M, Hirako S, Matsuo T, Kyaw S, Shiuchi T, Toda C, Sedbazar U, Saito K, Asgar NF, Zhang B, Yokota S, Kobayashi K, Foufelle F, Ferré P, Nakazato M, Masuzaki H, Shioda S, Yada T, Kahn BB, Minokoshi Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 22 ページ: 706-721
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.102.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 21, assisted by elevated glucose, activates paraventricular nucleus NUCB2/Nesfatin-1 neurons to produce satiety under fed states. (2017)
  • 著者名/発表者名: Santoso P, Nakata M, Shiizaki K, Boyang Z, Parmila K, Otgon-Uul Z, Hashimoto K, Satoh T, Mori M, Kuro-O M, Yada T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 45819
  • DOI: 10.1038/srep45819.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PDK1-FoxO1 pathway in AgRP neurons of arcuate nucleus promotes bone formation via GHRH-GH-IGF1 axis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasanuma H, Nakata M, Parmila K, Nakae J, Yada T.
  • 雑誌名: Mol Metab. 巻: 6 ページ: 428-439
  • DOI: 0.1016/j.molmet.2017.02.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Y1 receptor signaling improves islet transplant outcome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Loh K, Shi YC, Walters S, Bensellam M, Lee K, Dezaki K, Nakata M, Ip CK, Chan JY, Gurzov EN, Thomas HE, Waibel M, Cantley J, Kay TW, Yada T, Laybutt DR, Grey ST, Herzog H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: 490
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00624-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GLP-1受容体作動薬Liraglutideの中枢性血糖降下作用のメカニズム． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，Kumari Parmila，矢田俊彦
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] GLP-1受容体作動薬Liraglutideの中枢性血糖降下作用のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，Parmila Kumari，矢田俊彦
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 弓状核AgRPニューロンのPDK1シグナルを起点とした血圧調節経路． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，中江淳，Parmila Kumari，張博洋，小川渉，矢田俊彦
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会