正常・異常造血におけるDNAメチル化制御分子を介した未分化性維持の新規分子機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09452
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 小埜 良一 三重大学, 医学系研究科, 講師 (40422414)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 白血病

研究実績の概要

平成２９年度は、以前作製し、報告した白血病関連遺伝子を条件的に発現可能なマウス、本研究の対象であるDNAメチル化制御遺伝子のflox/floxマウス、誘導型Cre発現マウスの三者の遺伝子を受け継ぐ白血病発症モデルマウスにおける白血病発症における詳細な分子生物学的解析を進めた。昨年度までに進めておいた全身におけるCre発現誘導における種々の解析の結果から、特異的に血球系細胞におけるCre発現誘導の必要性が示唆されていたため、様々な条件下で、上記モデルマウス由来の造血細胞を、別のマウスに骨髄移植して骨髄キメラマウスを作製して、白血病発症能及びその分子生物学的性状の解析を行ってみた。すると、前年度までの実験では、今ひとつはっきりとしなかったDNAメチル化制御遺伝子欠損に伴う、白血病発症における表現型の変化が明確になり、従来の研究成果のみでは説明できない興味深い知見が得られてきた。その効果は、片アレルの欠損のみでも生じるため、臨床的な白血病における知見とも合致しており、実際のヒトにおける白血病発症の研究に有用な実験マウスモデルとなり得ると考えられた。こうした結果を踏まえ、得られた白血病発症マウス由来の腫瘍細胞を用いた、網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、従来想定されていなかった白血病関連遺伝子の発現に影響が見られたり、他のエピジェネティックな機能を有する分子との関連性が示唆されうるようなデータも得られてきた。現在、その再現性を確認するとともに、Cre発現誘導後の時間経過や血球系の分化段階と関連した、時間空間的な観点から、精密な解析を進めると同時に、白血病発症における、DNAメチル化制御遺伝子の果たしている正確な役割の解析に取り組んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] Eya2, a Target Activated by Plzf, Is Critical for PLZF-RARA-Induced Leukemogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 雑誌名: Molcular and Cellular Biology 巻: 37 ページ: e00585-16
  • DOI: 10.1128/MCB.00585-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MYD88, CD79B, and CARD11 gene mutations in CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Yamaguchi M, Kobayashi K, Miyazaki K, Tawara I, Imai H, Ono R, Nosaka T, Tanaka K, Katayama N.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 123 ページ: 1166-1173
  • DOI: 10.1002/cncr.30404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Eya2 is critical for an aberrant self-renewal in PLZF-RARA-induced leukemogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [備考] 三重大学大学院医学系研究科 感染症制御医学・分子遺伝学
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/index.html