骨髄間葉系間質細胞を標的とした前駆B細胞性急性白血病治療に関する検討

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09453
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三浦 康生 京都大学, 医学研究科, 助教 (70605146)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / 間葉系間質細胞 / 間葉系幹細胞 / 抗がん剤抵抗性 / 細胞接着

研究実績の概要

前年度の研究で，ヒト前駆B細胞性急性リンパ性白血病細胞（B cell precursor acute lymphoblastic leukemia: BCP-ALL）はヒト骨髄間葉系間質細胞（Bone marrow mesenchymal stromal/stem cell: BM-MSC）と接着することで，抗がん剤抵抗性が増強することを明らかにし，BCP-ALL患者の治療においては，白血病細胞のみではなく，白血病細胞の周辺環境を構成するBM-MSCが治療標的となり得ることを示した．
本年度の研究では，BM-MSCに作用し，BCP-ALL細胞との接着性を減弱する薬剤の検討を行った．その結果，ボルテゾミブおよび他の2つのプロテアソーム阻害剤が有望であることを確認した．BM-MSCをこれらの薬物で刺激し，BCP-ALL細胞と共培養すると，BCP-ALL細胞との接着性が減弱した．そして，BCP-ALL細胞は，細胞周期に変化が見られ，細胞生存シグナル分子Aktのリン酸化や抗アポトーシス分子Bcl-2の発現が低下していた．従って，ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤はBM-MSCに作用することでBCP-ALL細胞との接着性を減弱させ，その結果BCP-ALL細胞の抗がん剤感受性を回復させることが明らかとなった．
以上より，BCP-ALL患者の治療においては，プロテアソーム阻害剤を用いたBM-MSCを標的とする治療戦略が有効である可能性をin vitroの検証で示した．

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

既に次年度に予定していた研究計画の一部に取り組んでいる．

今後の研究の推進方策

今年度に得られたデータをもとに，プロテアソーム阻害剤がBCP-ALLの治療に有効であることを，BCP-ALLモデルマウスを作成し応用することで検討する．

次年度使用額が生じた理由

研究が順調に進捗し，物品費が当初見込みより節減できたため

次年度使用額の使用計画

次年度に計画されているコストのかかるマウスモデルを用いた研究に充当することで研究遂行を加速させる．

研究成果

• [雑誌論文] ヒト骨髄間葉系幹細胞を用いた急性GVHDの治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 73 ページ: 410-415
• [雑誌論文] Human mesenchymal stem cell therapy for acute graft versus host disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka S, Miura Y.
  • 雑誌名: Translational Medicine 巻: 6 ページ: 171
  • DOI: 10.4172/2161-1025.1000171.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 生着の判定とキメリズム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 雑誌名: みんなに役立つ造血幹細胞移植の基礎と臨床. Ⅰ基礎編 第14章. 改訂3版 巻: 3 ページ: 152-161
• [雑誌論文] Genotyping of relapsing polychondritis identified novel susceptibility HLA alleles and distinct genetic characteristics from other rheumatic diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Yoshifuji H, Yamano Y, Kojima H, Yurugi K, Miura Y, Maekawa T, Handa H, Ohmura K, Saji H, Mimori T, Matsuda F.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 55 ページ: 1686-1692
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kew233.
  • 査読あり
• [学会発表] Perspectives of MSC-based clinical therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 学会等名: 第22回東海HSCT懇話会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2017-03-10
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of acute exposure to low-dose radiation on the characteristics of human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro A, Miura Y, Fujii S, Ichinohe T.
  • 学会等名: The 1st International Symposium of the network-type Joint Usage/Research Center for Radio Disaster Medical Science
  • 国際学会
• [学会発表] Late Adherent Subpopulation in Umbilical Cord Blood Has the Same Characteristics and Hematopoiesis-Supporting Capacity As Mesenchymal Stromal/Stem Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka S, Miura Y, Iwasa M, Fujishiro A, Sugino N, Fujii S, Nakagawa Y, Sato A, Yokota A, Hirai H, Ichinohe T, Takaori-Kondo A, Maekawa T.
  • 学会等名: American Society of Hematology, 58th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] C/EBPβ Is a Critical Regulator of CML Stem Cell Differentiation and Exhaustion Induced By Interferon-α. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Hayashi Y, Sato R, Adachi H, Sato F, Sato A, Tamura A, Iwasa M, Fujishiro A, Shoji T, Kashiwagi T, Kamio N, Torikoshi Y, Miura Y, Nakano M, Tashiro K, Maekawa T.
  • 学会等名: American Society of Hematology, 58th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] C/EBPβ Is Required for Survival of Ly6C- Monocytes after Committment to Monocyte Lineage through Upregulation of Csf1r. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Hirai H, Yokota A, Kamio N, Sato A, Shoji T, Kashiwagi T, Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y, Maekawa T.
  • 学会等名: American Society of Hematology, 58th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト間葉系幹細胞の造血幹細胞移植への応用. (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 学会等名: 第15回京阪神輸血・免疫・血液研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト間葉系幹細胞. (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 学会等名: 第36回セルセラピーセミナー
  • 発表場所: 高崎，群馬
  • 年月日: 2016-10-28
  • 招待講演
• [学会発表] Vitamin K2 supports hematopoiesis through acting on human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro A, Miura Y, Iwasa M, Fujii S, Sugino N, Sato A, Yokota A, Hirai H, Andoh A, Tohyama K, Ichinohe T, Maekawa T.
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-14
• [学会発表] The C/EBPβ transcription factor mediates exhaustion of CML stem cells induced by IFNα. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Sato A, Tamura A, Shoji T, Kashiwagi T, Fujishiro A, Iwasa M, Miura Y, Hayashi Y, Maekawa T.
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-14
• [学会発表] Human bone marrow mesenchymal stromal/sem cells modulate IMiDs-induced differentiation of HSPCs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Miura Y, Iwasa M, Fujishiro A, Sugino N, Sato A, Yokota A, Hirai H, Takaori-Kondo A, Ichinohe T, Maekawa T.
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-13
• [学会発表] Stress-induced translational alteration of C/EBPβ isoforms regulates the behavior og HSPCs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Hirai H, Yokota A, Tamura A, Shoji T, Kashiwagi T, Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y, Maekawa T.
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-13
• [学会発表] ヒト骨髄間葉系幹細胞は免疫調節薬による造血幹前駆細胞の分化に影響を及ぼす. (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井紀恵，三浦康生，岩佐磨佐紀，藤城綾，杉野典子，平位秀世，高折晃史，一戸辰夫，前川平.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] The C/EBPβ transcription factor promotes exhaustion of CML stem cells in response to interferon-α. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Hayashi Y, Sato R, Adachi H, Sato F, Sato A, Tamura A, Miura Y, Nakano M, Tashiro K, Maekawa T.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] The C/EBPβ Transcription Factor Mediates the Effect of IFNα on CML Stem Cells Through Promoting Their Differentiation and Exhaustion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Hayashi Y, Sato R, Adachi H, Sato F, Sato A, Tamura A, Iwasa M, Fujishiro A, Shoji T, Kashiwagi T, Miura Y, Nakano M, Tashiro K, Maekawa T.
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Urayasu, Chiba, Japan
  • 年月日: 2016-07-14
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト間葉系幹細胞を標的とした難治性造血器悪性疾患治療. (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 学会等名: 第8回播磨血液疾患・輸血療法研究会
  • 発表場所: 姫路，兵庫
  • 年月日: 2016-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト間葉系幹細胞を標的とした難治性造血器悪性疾患治療. (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 学会等名: 第37回日本炎症・再生医学会 シンポジウム5「組織幹細胞治療と炎症」
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] 間葉系幹細胞の急性GVHDに対する治療効果のメカニズム解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井紀恵，三浦康生，藤城綾，岩佐磨佐紀，杉野典子，高折晃史，一戸辰夫，前川平．
  • 学会等名: 第47回京都造血幹細胞移植研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] Mesenchymal stromal/stem cellの基礎と臨床. (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 学会等名: 第45回福島造血幹細胞移植治療研究会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2016-04-16
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト間葉系幹細胞の特性に基づいた治療への応用の可能性. (2016)
  • 著者名/発表者名: 三浦康生
  • 学会等名: 第64回日本輸血・細胞治療学会総会 シンポジウム6 間葉系幹細胞を用いた細胞治療＜細胞治療サイエンス・フォーラム＞
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-09
  • 招待講演
• [備考] 京都大学 教育研究活動データベース
  • URL: https://kyouindb.iimc.kyoto-u.ac.jp/j/rI5bL
• [備考] 文部科学省科学研究費新学術領域研究 平成27年度 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動
  • URL: http://ganshien.umin.jp/research/main/maekawa/05.html