多発性骨髄腫のゲノムメチル化からアプローチする悪性化機構と新規治療標的

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09456
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 石田 禎夫 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (20305220)
• 研究分担者: 池田 博 札幌医科大学, 医学部, 助教 (60570132) ; 丸山 玲緒 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60607985) [辞退] ; 石黒 一也 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (90784439)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / ヒストンメチル化

研究実績の概要

これまでの多くの研究から、DNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティックな制御機構の異常ががんの発生や進展に重要であることが明らかとなり、近年ではエピジェネティック修飾を標的とする阻害剤も臨床応用されはじめている。例えばHDAC阻害剤のパノビノスタットは多発性骨髄腫(MM)の治療に使用されている。一方MMは非常にheterogenousな疾患であり、腫瘍の進行の過程で様々な遺伝子異常に基き、多様なsubcloneが生じる。そのため標的や作用機序の異なる薬剤を組み合わせた多剤併用療法を行うことが臨床上重要であり、既存の治療薬とは標的や機序の異なる新規薬剤の探索が望まれている。そこで本研究ではMMに有効なヒストンメチル化阻害剤を探索し臨床への応用を目指す。まず我々は各種ヒストンメチル化修飾を標的とする阻害剤を用いて、in vitroで骨髄腫細胞株における抗腫瘍効果の評価を行った。その結果、薬剤感受性試験においてH3K79メチル化酵素のDOT1Lに対する阻害剤が、MMの細胞増殖を最も強く抑制することを同定した。MMの臨床検体やin vivoマウスモデルにおいても、DOT1L阻害剤による抗腫瘍効果を確認できた。またDOT1L阻害剤が有効な細胞株においてPI染色やAnnexin V/PI染色を行ったところアポトーシスが誘導されていることが示された。DOT1L阻害剤が作用を発揮する際に中心的な役割を果たす遺伝子を探索するために、マイクロアレイとChIP-seqの統合解析を行ったところ、IRF4やMYCなどMMのKeyシグナルの発現が低下していることが明らかとなった。現在この研究成果を英文誌に投稿中である。

研究成果

• [学会発表] The histone methyltransferase DOT1L is a potential therapeutic target in multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Ishiguro, Hiroshi Kitajima, Takeshi Niinuma, Tadao Ishida, Reo Maruyama, Hiroshi Ikeda, Toshiaki Hayashi, Hajime Sasaki, Hideki Wakasugi, Koyo Nishiyama, Tetsuya Shindo, Eiichiro Yamamoto, Masahiro Kai, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase and Hiromu Suzuki
  • 学会等名: Targeting DNA Methylation and Chromatin for Cancer Therapy
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素DOT1Lは多発性骨髄腫の治療標的となりうる (2017)
  • 著者名/発表者名: 石黒一也、佐々木基、若杉英樹、北嶋洋志、新沼猛、丸山玲緒、甲斐正広、池田博、石田禎夫、佐々木泰史、時野隆至、仲瀬裕志、鈴木拓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会