研究課題
慢性骨髄単球性白血病(CMML)を中心とした骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN)患者の骨髄液・末梢血からDNAを抽出し、エピジェネティック関連遺伝子変異解析を行ったところ、スプライシング因子SRSF2変異およびU2AF1変異を高頻度に認めた。しかし、環状鉄芽球を有するMDSにおいて疾患特異性の高いスプライシング因子SF3B1変異は認められなかった。また、MDSで高率に変異がみられるRUNX1変異を検討したところ、MDSよりもさらに高頻度に変異が認められた。次に、MDS/MPN患者から分取したCD34陽性細胞からRNAを抽出し、RUNX1アイソタイプの発現を定量的RT-PCR法にて検討した。MDS/MPNにおいて、造血幹細胞の増殖を促進することが示されているRUNX1aが過剰発現しており、逆に正常アイソタイプであるRUNX1bの発現が抑制されていた。症例ごとに検討したところ、スプライシング因子変異とRUNX1a過剰発現に有意な関連性が示された。このことから、スプライシング因子変異の標的の一つがRUNX1aであることが示唆された。そこで、MDS患者由来のTF-1細胞株にSRSF2変異体を導入したところ、RUNX1aの過剰発現が誘導され、逆にRUNX1bの発現が抑制された。すなわち、MDS/MPNの発症にRUNX1遺伝子変異に加え、スプライシング因子変異によりRUNX1aの過剰発現を介した機序の存在が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
RUNX1アイソフォームであるRUNX1aの過剰発現がMDS/MPNの発症に関与しており、スプライシング因子の変異がRUNX1aの過剰発現を誘導することを見出し、この経路による新たなMDS/MPN発症機序が確認された。引き続き、MDS/MPN発症機序におけるRUNX1a過剰発現が果たす生物学的役割について、詳細な検討に着手した。
RUNX1アイソフォームであるRUNX1aの過剰発現がMDS/MPNの発症に関与しており、スプライシング因子の変異がRUNX1aの過剰発現を誘導することを見出した。この経路による新たなMDS/MPN発症機序が確認された。引き続き、MDS/MPN発症機序におけるRUNX1a過剰発現が果たす生物学的役割について、詳細な検討に着手した。
研究代表者については、大学建物の建て替えに伴い、一時的に実験を停止していた時期があったため、消耗品の購入が遅れた。また、出張費用を関連する他経費により支出したことから、残額が生じた。研究分担者については、異動したために研究の立ち上げが遅れたことから、残額が生じた。
実験室の整備が平成27年度中に完了したため、残額を使用して研究を遂行する予定である。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 2件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 5件)
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