研究課題
慢性骨髄単球性白血病（CMML）を中心とした骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（MDS/MPN）患者の骨髄液・末梢血からDNAを抽出し、エピジェネティック関連遺伝子変異解析を行ったところ、スプライシング因子SRSF2変異およびU2AF1変異を高頻度に認めた。さらに、MDSに範囲を拡げてスプライシング因子の変異解析を行ったところ、スプライシング因子変異を持つMDSは末梢血の単球比率が高い症例が多いことと、その後CMMLへ移行した症例が複数存在することを見出した。このことは、SRSF2変異およびU2AF1変異が骨髄造血器腫瘍における病型決定因子である可能性を示唆するものと思われた。また、MDSで高率に変異がみられるRUNX1変異を検討したところ、MDSよりもさらに高頻度に変異が認められた。さらに、MDS/MPN発症に関与するスプライシング因子変異の標的遺伝子として、患者CD34陽性細胞における網羅的な遺伝子発現解析とMDS由来細胞株へのSRSF2変異体導入実験からRUNX1aを同定した。すなわち、MDS/MPNの発症においてスプライシング因子変異によるRUNX1a過剰発現を介した機序の存在が示唆された。現在、shRNAによるRUNX1aのノックダウンを用いて確認実験を行っている。さらに、単独SRSF2変異体、RUNX1a過剰発現、さらにSRSF2変異体とRUNX1変異体の共発現による造血幹細胞への生物学的影響を明らかにすべくマウス骨髄移植モデルを作成し、MDS/MPNに関わる血液学的所見の推移を白血病発症まで継続的に観察している。
2: おおむね順調に進展している
RUNX1アイソフォームであるRUNX1aの過剰発現がMDS/MPNの発症に関与しており、スプライシング因子の変異がRUNX1aの過剰発現を誘導することを見出し、この経路による新たなMDS/MPN発症機序が確認された。また、SRSF2変異体、RUNX1aやRUNX1変異体のマウスBMTモデルを作製し、MDS/MPN発症まで経過観察中である。
単独SRSF2変異体、RUNX1a過剰発現、さらにSRSF2変異体とRUNX1変異体の共発現によってMDS/MPNを発症したモデルマウスを用いて網羅的な遺伝子発現解析を行い、発症に関与し治療標的となりうる因子を探索する。さらに、ヒトMDS/MPN症例を用いて候補因子を絞り込んでいく。
残高にて購入可能な物品がないため次年度に使用することとした。
次年度予算と合算し物品を購入予定。
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