研究課題
慢性骨髄単球性白血病(CMML)を中心とした骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN)患者の骨髄液・末梢血からDNAを抽出し、エピジェネティック関連遺伝子変異解析を行ったところ、スプライシング因子SRSF2変異およびU2AF1変異を高頻度に認めた。また、これらの変異がMDSと診断された症例においても単球増加症例やCMML移行症例に多くみられることから、SRSF2変異およびU2AF1変異は骨髄造血器腫瘍における病型決定因子である可能性が示唆された。また、MDS/MPN症例はRUNX1の遺伝子変異を高頻度に認め、同時にSRSF2変異またはU2AF1変異を有する症例が多くみられた。このことはRUNX1変異とスプライシング因子の変異はMDS発症における協調的遺伝子変異と考えられた。さらに、MDS/MPN発症に関与するスプライシング因子変異の標的遺伝子として、患者CD34陽性細胞における遺伝子発現解析とMDS由来細胞株TF1へのSRSF2変異体導入実験からRUNX1aを同定した。TF1にSRSF2変異体を過剰発現すると単球系に分化が誘導されたが、SRSF2変異体を過剰発現したTF1においてshRNAによるRUNX1aのノックダウンをおこなうと分化誘導はみられなかった。MDS/MPNの発症においてスプライシング因子変異によるRUNX1a過剰発現を介した機序の存在が示唆された。次に、単独SRSF2変異体、RUNX1a過剰発現、SRSF2変異体とRUNX1変異体の共発現による造血幹細胞への生物学的影響を明らかにすべくマウスBMTモデルの作成を試みた。RUNX1a単独導入マウスの一部にMDS/MPN様の表現型を呈するものがみられたが、SRSF2変異体導入マウスはその発現を長期間維持することができなかった。マウスにおけるスプライシング因子の安定した発現誘導実験は技術的に困難であると思われた。
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