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2015 年度 実施状況報告書

クラスリン依存性エンドサイトーシスを標的とした新規白血病治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 15K09461
研究機関近畿大学

研究代表者

松村 到  近畿大学, 医学部, 教授 (00294083)

研究分担者 平瀬 主税  近畿大学, 医学部, 講師 (30548590) [辞退]
田中 宏和  近畿大学, 医学部, 講師 (40360846)
森田 泰慶  近畿大学, 医学部, 講師 (80411594)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード白血病 / 阻害薬 / 分子標的
研究実績の概要

分子標的薬の開発により造血器腫瘍の治療成績は画期的に改善した。一方、急性骨髄性白血病(AML)では、未だ安全性の高い有効な薬剤は開発されていない。申請者らは、受容体型チロシンキナーゼ(RTK)の細胞内膜輸送に関わるCALM のノックアウトマウスを作成し、造血幹/前駆細胞のSCF/KIT 依存性増殖が強く障害されることを見出した。さらに、膜輸送の阻害薬であるchlorpromazine(CPZ)が、KIT D816FやFLT3-ITD などの活性型変異RTK を有する白血病細胞の増殖・生存を強く抑制することを見出した。本研究では、AML の患者サンプルを用いてCPZ の抗白血病効果を明らかにするとともに、CPZ などの細胞内膜輸送阻害薬による新規白血病治療法の臨床応用を目指している。
本年度は、in vivoにおけるCPZの抗白血病効果について検討を行った。患者骨髄より単離した変異RTK(+)あるいは変異RTK(-)の白血病細胞をNOGマウスに移植し、白血病発症を確認後、CPZを有効血中濃度範囲内で8-10週間腹腔内投与した。変異RTK(+)白血病細胞を移植したマウスではCPZ投与により、白血病細胞の著明な減少を認め、生存期間の有意な延長を認めた。また、一部変異RTK(-)細胞を移植したマウスでも、白血病細胞の減少を認めた。生食を投与したコントロール群の白血病細胞では、変異RTKは細胞内小器官に局在し、異所性に下流シグナルを伝達していた。一方、CPZ投与群の白血病細胞では、変異RTKは細胞質に散在し、シグナル伝達が著明に抑制されることで、G1期での細胞周期停止、細胞死が誘導されていた。同様の効果は、クラスリン依存性エンドサイトーシス阻害薬であるchloroquine, Pitstopなどを用いたin vitroの系においても確認された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成27年度の計画として、
1. in vivo、in vitroでのCPZの抗白血病効果、
2. シグナル伝達、アポトーシス制御の観点からのCPZの抗白血病効果についての解析を予定した。
ほぼ計画通りに研究を遂行できていると考えられる。

今後の研究の推進方策

平成28年度以降は、CME阻害薬の臨床応用に向けた取り組みとして、CPZ以外の細胞内膜輸送阻害薬に関する企業との共同研究や、医師主導型臨床治験に向けたプロトコル作成を始動するとともに、基礎的検討として、EGFR、Metなどの活性型変異RTKを有する固形腫瘍に対する抗腫瘍効果をin vitro, in vivoで解析する。

次年度使用額が生じた理由

本年度分は、主に試薬の購入に充当する費用として算出していたが、予定よりも少額に収まったため、次年度に繰り越すこととした。

次年度使用額の使用計画

次年度以降の遺伝子、タンパクの発現解析などに必要な試薬、抗体、実験動物等に研究費を使用する予定である。
また国内、国外の学会における旅費、論文投稿料にも使用する予定である。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] Two consecutive pregnancies in a patient with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria treated with anticoagulant therapy at different doses.2016

    • 著者名/発表者名
      Sasano T, Matsumura I, Kimura T ,et al.
    • 雑誌名

      Blood Coagul Fibrinolysis.

      巻: 27 ページ: 109-112

    • DOI

      10.1097/MBC.0000000000000386.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mice doubly-deficient in the Arf GAPs SMAP1 and SMAP2 exhibit embryonic lethality2015

    • 著者名/発表者名
      Sumiyoshi M, Rai S, Tanaka H, Matsumura I, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett.

      巻: 589 ページ: 2754-2762

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2015.07.050.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A new diagnostic kit, ODK-1201, for the quantitation of low major BCR-ABL mRNA level in chronic myeloid leukemia: correlation of quantitation with major BCR-ABL mRNA kits.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamae H, Matsumura I, Naoe T,et al.
    • 雑誌名

      Int J Hematol.

      巻: 102 ページ: 301-311

    • DOI

      10.1007/s12185-015-1826-9.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HIV-negative Primary Bone Marrow Hodgkin Lymphoma Manifesting with a High Fever Associated with Hemophagocytosis as the Initial Symptom: A Case Report and Review of the Previous Literature.2015

    • 著者名/発表者名
      Morita Y, Matsumura I,et al.
    • 雑誌名

      Intern Med.

      巻: 54 ページ: 1393-1396

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.54.3770.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mosaicism of an ELANE mutation in an asymptomatic mother in a familial case of cyclic neutropenia.2015

    • 著者名/発表者名
      Hirata O, Matsumura I, Kobayashi M,et al.
    • 雑誌名

      J Clin Immunol.

      巻: 35 ページ: 512-516

    • DOI

      10.1007/s10875-015-0165-1.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of early use of lenalidomide and low-dose dexamethasone on clinical outcomes in patients with relapsed/refractory multiple myeloma.2015

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Tanaka H, Matsumura I, ; KMF investigators.
    • 雑誌名

      Int J Hematol

      巻: 101 ページ: 37-45

    • DOI

      10.1007/s12185-014-1696-6.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Phase1/2 study ponatinib safety and efficacy in Japanese patients(pts)with Ph+leukemia2015

    • 著者名/発表者名
      Kazuhito Yanamoto,Itaru Matsumura,Kazuma Ohyashiki ,et al.
    • 学会等名
      第77回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-18
  • [学会発表] Antithymocyte globukin in second-line tretment of steroid-refractory acute GVHD2015

    • 著者名/発表者名
      芦田隆司、松村 到 他
    • 学会等名
      第77回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-18
  • [学会発表] Analysis of MECP regimen with relapsed or refractory malignant lymphoma in our institution2015

    • 著者名/発表者名
      芹澤憲太郎、松村 到 他
    • 学会等名
      第77回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      石川県立音楽堂、ANAクラウンプラザホテル金沢
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-18
    • 国際学会
  • [学会発表] Target intracellular trafficking of FLT3-ITD and KIT D816V by Chlorpromazine shows promising preclinical activity against acute myeloid leukemia cells2015

    • 著者名/発表者名
      Rai S, Tanaka H, Watanabe T, Kanakura Y, and Matsumura I
    • 学会等名
      第44回国際実験血液学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2015-09-17 – 2015-09-19
    • 国際学会
  • [学会発表] CALM plays a critical role for oncogenic activvity of RTK mutants and would be a promising therapeutiic target2015

    • 著者名/発表者名
      Tanaka H, Rai S, Watanabe T, Kanakura Y, and Matsumura I
    • 学会等名
      第44回国際実験血液学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      2015-09-17 – 2015-09-19
    • 国際学会
  • [学会発表] 臍帯血移植における前処置の比較-全身放射線照射と抗胸腺グロブリン2015

    • 著者名/発表者名
      芦田隆司、松村 到 他
    • 学会等名
      第63回日本輸血細胞治療学会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都)
    • 年月日
      2015-05-28 – 2015-05-30

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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