クラスリン依存性エンドサイトーシスを標的とした新規白血病治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15K09461
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083)
• 研究分担者: 平瀬 主税 近畿大学, 医学部, 講師 (30548590) [辞退] ; 田中 宏和 近畿大学, 医学部, 講師 (40360846) ; 森田 泰慶 近畿大学, 医学部, 講師 (80411594)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 白血病 / 阻害薬 / 分子標的

研究実績の概要

本研究では、急性骨髄性白血病(AML)の患者サンプルを用いて抗精神病薬chlorpromazine(CPZ)の抗白血病効果を明らかにするとともに、CPZ などの細胞内膜輸送(ICT)阻害薬による新規白血病治療法の臨床応用を目的とする。
本年度は、活性型変異RTKを有するAMLに対するCPZ の抗腫瘍効果について、他薬剤との併用効果、およびICT阻害薬の臨床応用に向けた取り組みとして、CPZ以外のICT阻害薬の抗白血病効果について検討を行った。免疫不全マウスに活性型変異RTKを有するAML細胞を移植し、6週後骨髄へ20％以上AML細胞の生着を確認できた白血病マウスモデルを用いた。AMLの治療薬であるAra-CにCPZあるいはコントロールとして生理食塩水を投与した場合の抗白血病効果について解析した(各々n=4)。コントロールでは治療開始後4週時点で全例が死亡したのに対して、CPZ投与により骨髄でのAML細胞の割合が著明に減少し、全例の生存が確認された。CPZ投与後10週時点のマウス骨髄を用いて二次移植を行った結果、AMLの発症を認めず、一次移植個体におけるAML細胞の根絶が示唆された。また、chloroquine, dynasore, Pitstopを至適血中濃度の範囲0-10μM 添加し5 日間培養を行った結果、いずれの薬剤においても活性型変異RTKを有するAML細胞はRTKの局在変化により濃度依存的なviabilityの低下を認めた。さらにICT阻害薬とチロシンキナーゼとの併用効果を検討した結果、相乗的な殺細胞効果をもたらすことを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Deeper molecular response is a predictive factor for treatment-free remission after imatinib discontinuation in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia: the JALSG-STIM213 study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Matsumura I, Minami Y, Usui N, Fukuda T, Takada S, Ishikawa M, Fujimaki K, Gomyo H, Sasaki O, Ohishi K, Miyake T, Imai K, Suzushima H, Mitsui H, Togitani K, Kiguchi T, Atsuta Y, Ohtake S, Ohnishi K, Kobayashi Y, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T et,al. ; Japan Adult Leukemia Study Group.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 107 ページ: 185-193
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2334-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病のTKI治療による心血管系合併症への対応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松村 到
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 ページ: 13～26
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gastric microbiota: An emerging player in Helicobacter pylori -induced gastric malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Espinoza JL, Matsumoto A, Tanaka H, Matsumura I.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 414 ページ: 147～152
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ponatinib in Japanese patients with Philadelphia chromosome-positive leukemia, a phase 1/2 study (2017)
  • 著者名/発表者名: Tojo A, Kyo T, Yamamoto K, Nakamae H, Takahashi N, Kobayashi Y, Tauchi T, Okamoto S, Miyamura K, Hatake K, Iwasaki H, Matsumura I, Usui N, Naoe T, Tugnait M, Narasimhan NI, Lustgarten S, Farin H, Haluska F, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 106 ページ: 385～397
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2238-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated plasma levels of procoagulant microparticles are a novel risk factor for thrombosis in patients with myeloproliferative neoplasms (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Tanaka H, Luis EJ, Sakai K, Kumode T, Sano K, Serizawa K, Rai S, Morita Y, Hanamoto H, Tsubaki K, Nishio K, Matsumura I.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 106 ページ: 691～703
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2302-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nilotinib vs. imatinib in Japanese patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: long-term follow-up of the Japanese subgroup of the randomized ENESTnd trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamae H, Fukuda T, Nakaseko C, Kanda Y, Ohmine K, Ono T, Matsumura I,Matsuda A, Aoki M, Ito K, Shibayama H.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 107 ページ: 327～336
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2353-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] In vitro safety and efficacy of S888711, a novel thrombopoietin receptor agonist, in Myelodysplastic syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Keigo Sano, Hirokazu Tanaka, Itaru Matsumura
  • 学会等名: 第1回国際がん研究シンポジウム
• [学会発表] Identification of a patients-derived cd34+ myeloma cell population with tumor-propagating capacity and resistance to anticancer drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Serizawa, Hirokazu Tanaka, Ayano Fukui, Ryosuke Fujiwara, Keigo Sano, Hiroaki Inoue, Takahiro Kumode, Yasuhiro Taniguchi, Yasuyoshi Morita, Luis Espinoza, Itaru Matsumura
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] C-type lectin-like peceptor 2 specifies a finctionally distinct subpopulation of megakaryocyte-biased long-term hematopoietic stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Kumode, Hirokazu Tanaka, Ryosuke Fujiwara, Keigo Sano, Kentaro Serizawa, Yasuhiro Taniguchi, Sinya Rai, Itaru Matsumura
  • 学会等名: 22th 欧州血液学会(EHA)
  • 国際学会
• [学会発表] A 5-day regimen of azacitidine for untreated patients with low-risk MDS: A prospective phase 2 trial (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田 泰慶、前田 裕弘、山口 晃史、浦瀬 文明、川田 修平、花本 仁、椿 和央、石川 淳、柴山 浩彦、松村 到、松田 光弘
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Successful treatment of Hodgkin lymphoma variant of Richter syndrome with Bendamustine -Rituximab (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本 昂、頼 晋也 、齋藤 花往里、口分田 貴裕、井上 宏昭、森田 泰慶、田中 宏和、嶋田 高広、辰巳 陽一、芦田 隆司、松村 到
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会